6th Nordic MS-symposium – Stockholm, 26-27. januar 2018 – Arrangør: Teva i samarbeid med BestPractice

Antonie Giæver Beiske | okt 2018 | Psykiatri / Neurologi |

Antonie Giæver Beiske
ph.d., nevrolog,
Nevrologgruppen,
Oslo

Referatet gjenspeiler kun et lite utvalg av problemstillinger og faktaopplysninger. Også antall publikasjoner i referanselisten er minimalistisk i forhold til hva dette to-dagers symposiet rakk å formidle.

Kjønnsaspekter og komorbiditeter ved Multippel Sklerose
Styringsgruppen, professorene Jan Lycke, Finn Sellebjerg, Elisabeth G Celius og dosent Hanna Kuusisto, fikk honnør for valg av årets tema og utvalget av foredragsholdere i tillegg til egne presentasjoner. Med unntak av tyske professor Kerstin Hellweg var alle fra Norden: PB Hansen, T Olsson, L Airas, M Magyari, A Thormann, S Monygomery, CS Simonsen og P Hämäläinen. Foredragene ble stort sett etterfulgt av elektronisk multippel choice, og besvarelsene viste at mange tilhørere hadde lært mye!

Epidemiologi
Både internasjonale metaanalyser og nasjonale nordiske studier viser en økende prevalens av MS på verdensbasis, sannsynligvis også økning av insidens. Prevalensen i de nordiske landene er blant verdens høyeste med en mulig økning over tid av andelen kvinner. Prevalensen øker mer enn det endring av diagnosekriterier, diagnostiske forbedringer og tidligere diagnostisering grunnet behandlingstilbud ved diagnose kan forklare.1

Genetikk, livsstil/miljøfaktorer, kjønnshormoner og immunsystem
HLA-risikogener er velkjente. De påvirkes av livsstil og miljøfaktorer og støtter årsakssammenhengen med MS-debut. Det eksemplifiseres ved studier som viser interaksjon av røyking på HLA. Videre forskning for å finne utløsende årsaker til MS er indisert/nødvendig for å kunne utvikle forebyggende og mer selektiv behandling. Dette kan inkludere at tilpasset immunitet og spesifiserte funksjoner til autoagressive T- og B-celler må defineres. I framtidige genetiske studier bør miljøpåvirkninger vurderes, og i epidemiologiske studier bør genetiske faktorer analyseres.2

I tillegg til genetikk og livsstil/miljø påvirkes immunsystemet også av kjønnshormoner (androgener, østrogener og progesteron).

MS-sykdommen hos kvinner er mer preget av inflammasjon og mindre nevrodegenerasjon sammenlignet med forløpet hos menn. Menn har en alvorligere prognose til tross for at kvinnene er yngre ved sykdomsdebut. Som ved reumatoid artritt, en autoimmun sykdom med kvinneovervekt, har graviditet en gunstig innvirkning på sykdomsforløpet. Summarisk kan det sies at androgener beskytter mot autoimmunitet, progesteron forsterker immuntoleranse og østrogener i høydose, som ved graviditet, er antiinflammatoriske.

At kjønnshormoner teoretisk sett har et terapeutisk potensial i behandlingen av inflammatoriske lidelser synes åpenbart, men virkningsmekanismen er fortsatt en gåte. Kjønnshormoner påvirker både mottageligheten for å utvikle MS og også forløpet. Kjønnsforskjellene i sykdomforløpet svekkes ved sen debut av sykdommen.

Bruk av oral prevensjon synes trygt vedrørende sykdomsaktivitet, men det foreligger rapporter om økt sykdomsaktivitet ved in vitro fertilisering.

Økt trombosefare ved østrogener maner til aktsomhet ved substitusjon i menopausen, men hvordan effekten av slik substitusjon er på sykdomsaktiviteten postmenopausalt er enda uviss.

Sykdomsmodulerende behandling, compliance, graviditet og amming
Det er vanskelig å påvise generelle kjønnsforskjeller av effekten av DMT (Disease modifying treatment).3 At tidlig oppstart med DMT gir et fortrinn vedrørende sykdomsaktivitet kontra senere oppstart ble igjen bekreftet.

Menn synes flinkere enn kvinner til å ta foreskrevet medisin. Egen administrerte injeksjoner oppnådde dårligst compliance sammenlignet med tabletter eller infusjoner som krevde kontakt med sykehus for gjennomføring.

Den positive virkning av graviditet på anfallsfrekvensen ved MS ble publisert for 20 år siden.4 Men om behandling med DMT skal stoppes allerede når graviditet planlegges eller først ved påvist graviditet, og når DMT kan gjenopptas etter fødsel, er det pr. dags dato ingen allment gyldige regler for. I dag finns det om lag 20 forskjellige DMT. De som kom først på markedet, har man naturligvis lengst erfaring med både vedrørende bivirkningsprofil og fosterskader. Interferoner og glatirameracetat kan benyttes til graviditeten er et faktum, eventuelt også lengre. Også amming anses trygt ved disse.

Økt forekomst av aborter og lav fødselsvekt forårsaket av et medikament kan vurderes etter om lag 300 graviditeter. For å vurdere om et medikament gir signifikant økning av sjeldne misdannelser er bortimot 200 000 graviditeter nødvendig. Kvinner med MS som planlegger graviditet, anbefales rådgivning ved valg av DMT. Hensynet til sykdomsaktiviteten vil være sentral både i valget av medikament og mulighet/ønske om kontinuering under svangerskapet. Etter fødsel anbefales hos ikke-ammende oppstart med DMT etter 1-2 uker. Amming bør ikke frarådes på grunn av utsettelse av oppstart med DMT. Relaps etter fødsel medfører sjelden varig forverring av invaliditet. 

De ikke planlagte graviditetene er en større utfordring. Det viktigste er å melde fra til en behandler som tar ansvar og følger opp straks mistanke om graviditet foreligger.5

Komorbiditeter
Data fra det danske MS-registeret ble vurdert sammen med data fra flere andre omfattende registre. Forekomsten av vaskulære komorbiditeter, cerebrale som kardiale, er lett redusert før MS debut, men øker etterpå og jo yngre ved MS debut jo høyere risiko. I tillegg til de vaskulære komorbiditeter forsinker også lunge-, sukkersyke- og kreft diagnostiseringen av MS, i motsetning til psykiatriske eller autoimmune sykdommer.6 Mortaliteten påvirkes ikke av komorbid autoimmun sykdom, men av de øvrige refererte.

Den hyppigere bruken av billeddiagnostikk kan være en forklaring på hvorfor hjernesvulster oftere diagnostiseres ved MS, og at overlevelsen er bedre. Hjernetraumer i ungdomsår og muligens i voksen alder kan påvirke den autoimmune prosessen ved MS. Alvorlige infeksjoner er stadig en utfordring ved MS og mortaliteten påvirkes.

Overhyppighet av benskjørhet ved MS er velkjent. Siden inaktivitet og lavt vitamin D tilhører risikofaktorene, synes forklaringen nærliggende. Å være kvinne, aldrende, ha lavt kalsium, røyke, ha høyt alkoholinntak, lav BMI og arvelig belastning er også kjente risikofaktorer for primær osteoporose. At det allerede ved diagnosetidspunktet for MS er en overhyppighet av osteopeni er et fascinerende faktum som reiser interessante spørsmål vedrørende felles etiologi.

Medikamenter og kronisk sykdom utløser sekundær osteoporose. Uten brudd ingen symptomer, fikk vi vite, hvorfor fall må forebygges. Alle bør ta kalsium og vitamin D og sørge for fysisk trening. De mest utsatte med påvist osteopeni og EDSS > 6 anbefales bisfosfonat.

Av de nevropsykologiske og nevropsykiatriske symptomer ved MS ble det fokusert på de hyppigst forekommende: kognitive problemer (60 %), fatigue (80 %)
og depresjon (50 %).

Kognitive problemer kan være forbigående når de oppstår ved relaps, fatigue eller psykiske endringer, mens varig kognitiv svikt forårsakes av skade i hvit eller grå substans. Prognostiske faktorer vedrørende utvikling av kognitiv svikt er ung alder ved sykdomsdebut, mannlig kjønn, progressiv sykdom, atrofi av hjernebarken og kognitiv svak fungering fra før av. Disse symptomene bør etterspørres og kartlegges for å se hvordan dagliglivet påvirkes. En rekke selvutfyllingsskjemaer for diagnostisering ble foreslått. Etter kartlegging følger behandling med medikamenter og/eller rådgivning.

Vedrørende fatigue lærte vi at subjektiv fatigue og redusert kognisjon ikke må følges ad. Kognitiv reduksjon relatert til økt kjernetemperaturer er reversibel.

Depresjon har sin egen rekke med komorbiditeter; angst, smerte, fatigue, alkoholmisbruk og kognitive problemer er de hyppigste.

I studier ekskluderes tradisjonelt pasienter med tilleggssykdommer ofte med samme begrunnelse som høy alder. Det har gjort inkluderingen vanskeligere, men frafallet mindre og studieresultatene bedre.

I det virkelige liv blir det annerledes. Hvert enkelt medikament, DMT, har sine styrker og svakheter. Da må bivirkninger veies opp mot virkninger. Tilleggssykdommer kan avgjøre individuelle valg, på samme måte som graviditet og amming. Personlighetstrekk kan være avgjørende for compliance. Observasjonstiden for nye medikamenter er kort, og enkelte bivirkninger inntreffer ikke før etter årelang bruk.

Målet ved DMT ved MS er å sinke/stagnere sykdomsutviklingen, men kostnader og risiko kan bli for store for å oppnå en kortvarig effekt.

Det ble professor Jan Lycke’s siste poeng i kursets siste foredrag.

KONKLUSJON

Komorbiditeter inntrer hos 40-66 % av MS-pasientene. Vesentlig for valg av DMT er sykdomsaktivitet. Mulig graviditet og amming er også viktig, men uansett hvilket medikament som velges, er compliance avgjørende for effekten.

Forventningene til forskning som avdekker hvordan livsstil/miljøfaktorer påvirker MS-risikogener er store. Håpet er at framtidig forskning kan forklare hvordan kjønnshormoner påvirker inflammatoriske lidelser, og at denne viten kan utnyttes både i terapeutisk og profylaktisk øyemed.

Interessekonflikter: Antonie Giæver Beiske har mottatt honorar for foredrag og undervisning fra Merck, Biogen og Teva.

Referanser

1. Koch-Henriksen N, Sørensen PS. The changing demographic pattern of multiple sclerosis epidemiology. Lancet Neurol 2010;9:520-532. 2. Olsson T, Barcellos LF, Alfredsson L Interactions between genetic, lifestyle and environmental risk factors for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2017;13:25-36. 3. Reich DS, Lucchinetti CF, Calabresi PA. Review Article Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2018;378:169-180. 4. Confavreux E, Hutchison M, Hours MM et al. Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group N Engl J Med 1998 Jul 30;339(5):285-291. 5. Thoene J, Thiel S, Gold R, Hellwig  K . Treatment of multiple sclerosis during pregnancy – safety considerations. Expert Opin Drug Saf 2017;16:523-534. 6. Thormann A, Sørensen PS, Koch-Henriksen N et al. Comorbidity in multiple sclerosis is associated with diagnostic delays and increased mortality. Neurology 2017;89:1668-1675.