Rollen til PYY-hormon hos pasienter med en høy grad av fedme

ANGPTL-4 er assosiert med fedme og glukosetoleranse

Martha Eimstad Haugstøyl | Jun 2018 | Diabetes / Hjerte-Kar | Fastleger |

Martha Eimstad Haugstøyl
MSc,
Hormonlaboratoriet,
Haukeland Universitetssykehus,
KG Jebsen Senter for Diabetesforskning, Klinisk Institutt 2,
Universitetet i Bergen

Johan Fernø
ph.d.,
Hormonlaboratoriet,
Haukeland Universitetssykehus,
KG Jebsen Senter for Diabetesforskning, Klinisk Institutt 2, Universitetet i Bergen

Angiopoietin-liknende (ANGPTL) proteiner er betegnelsen på en familie av glykoproteiner som har fått navn etter deres strukturelle likhet med angiopoietiner. ANGPTL-proteiner spiller viktige roller i regulering av fysiologiske prosesser, og da særlig av lipid- og glukosemetabolisme.1

I likhet med flere av de andre ANGPTL-proteinene er ANGPTL-4 en endokrin faktor som regulerer plasmanivåer av lipoproteiner ved å hemme enzymet lipoprotein lipase (LPL). Konsekvensen av dette er redusert opptak av triglyseridrike lipoproteiner i vev, og dermed en økning av triglyserider og andre lipider i sirkulasjonen.2 I tillegg er ANGPTL-4 involvert i angiogenese og kan regulere vaskulær permeabilitet i spesifikke vev.3

ANGPTL-4 er hovedsakelig uttrykt i lever og i fettvev, og uttrykningsnivået er avhengig av kroppens ernæringsstatus. ANGPTL-4 har blitt vist å være indusert ved fasting, og uttrykket av ANGPTL-4 er direkte styrt av kjernereseptoren peroksisom proliferator-aktivert reseptor (PPAR).4 Nivået av ANGPTL-4 i sirkulasjonen øker etter langtids fasting, kronisk kaloribegrensning og etter fysisk aktivitet.5 Felles for disse tilstandene er forhøyede nivåer av frie fettsyrer i plasma. Til tross for den etablerte sammenhengen mellom ANGPTL-4 og viktige metabolske parametere er det få studier som har undersøkt hvordan ANGPTL-4 er knyttet til human fedme og type 2 diabetes (T2D) og hvordan sirkulerende nivåer av ANGPTL-4 påvirkes av endring-er i kroppsmasseindeks (KMI).

Metoder
I denne studien ble sirkulerende nivåer av ANGPTL-4 undersøkt i to ulike kohorter av pasienter med fedme og diabetes.6 Første kohort var en tverrsnittstudie med 282 slanke og overvektige pasienter med normal glukosetoleranse (NGT) eller med nedsatt glukosetoleranse (IGT; impaired glucose tolerance, basert på forhøyede verdier av fastende glukose, HbA1c og HOMA-IR). Videre, i en longitudinell intervensjonsstudie, ble ANGPTL-4 målt i 51 overvektige deltakere, evaluert før og to år etter å ha vært forskrevet en hypokalorisk diett. ANGPTL-4 ble målt ved ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay), og funnene ble bekreftet ved måling med western blot.

Resultater
Som forventet hadde overvektige pasienter høye nivåer av sirkulerende triglyserider og LDL-kolesterol og lave nivåer av HDL-kolesterol sammenlignet med slanke kontroller, en lipoproteinprofil som indikerer økt kardiovaskulær risiko. Ved analyse av alle overvektige pasienter (N=246) sammenliknet med slanke kontroller (N=36) var plasmakonsentrasjonen av ANGPTL-4 signifikant økt (p=0,02). Når de overvektige pasientene ble delt opp i grupper basert på glukosetoleranse, var ANGPTL-4 fremdeles signifikant økt hos overvektige pasienter med IGT (N=105, p=0,01), men ikke for overvektige med NGT (N=141).

I pasienter som ble forskrevet en diettintervensjon over 2 år, fant man hos personer som gikk ned i vekt (N=14), en trend mot reduksjon i ANGPTL-4-nivåer (p=0,07), mens i personer som gikk opp i vekt (N=8), var ANGPTL-4-nivåene signifikant økt (p=0,001). ANGPTL-4 var også økt i pasienter som ikke hadde noen vektendring (N=29), men disse pasientene hadde redusert glukosetoleranse over tid, basert på økte nivåer av HbA1c, HOMA-IR og fastende glukose og ANGPTL-4 dermed assosiert med en metabolsk ugunstig profil. I tråd med dette viste en multippel regresjonsanalyse at endringen i ANGPTL-4 var positivt korrelert med endringen i BMI, fettmasse og HOMA-IR. Ingen signifikante forskjeller ble observert i sirkulerende ANGPTL-4 mellom menn og kvinner.

Diskusjon
ANGPTL-4 er en relevant faktor involvert i opprettholdelse av energihomeostase gjennom dens effekt i lever og hvitt fettvev. Det har blitt foreslått at hovedfunksjonen til ANGPTL-4 er å beskytte cellen fra overflødig fett og hindre lipotoksisitet og endoplasmatisk reticulum (ER) stress. ANGPTL-4 har også blitt ansett å ha anti-inflammatoriske egenskaper ved å beskytte mot makrofagaktivering i respons til overflødige lipider. Til tross for dens rolle i energihomeostase og ernæringsavhengig regulering, er ANGPTL-4 sin rolle i fedme og diabetes blitt lite studert.

De høye nivåene av ANGPTL-4, og dermed inhibering av LPL, i fedme samsvarer med hypotesen om at dette proteinet beskytter celler fra de skadelige effektene av overflødig fett. Likevel kan disse dataene også indikere at fedme representerer en ANGPTL-4-resistent tilstand som tidligere har blitt beskrevet for andre adipokiner, som blant annet leptin.7

ANGPTL-4 er også involvert i glukosehomeostase.8 Våre data viser at økningen i ANGPTL-4 hos overvekt-ige er høyere hos individer med IGT, og at det er en positiv korrelasjon mellom ANGPTL-4 og HOMA-IR og HbA1c. Dette samsvarer med to nylige studier som viste at plasmanivåer av ANGPTL-4 er økt i T2D-individer sammenlignet med individer uten T2D.9,10 Det ser dermed ut som at forhøyede nivåer av ANGPTL-4 er relatert til redusert glukosetoleranse. Sammenhengen er likevel ikke helt klarlagt, da det i én studie ble vist at ANGPTL-4 var negativt korrelert med forhøyede glukosenivåer i pasienter med T2D.11 Antallet pasienter i denne studien var betydelig lavere enn i de andre, og det kan dermed settes spørsmålstegn ved funnene. Det understreker likevel at flere uavhengige studier bør utføres på dette området.

KONKLUSJON

Resultatene støtter en potensiell rolle for ANGPTL-4 i fedme og T2D. Fremtidige studier bør undersøke effekten av ANGPTL-4 som et mulig terapeutisk mål for reduksjon av kardiovaskulære risikomarkører og behandling av fedmerelatert metabolsk sykdom.

Referanser

1. Kersten S. Regulation of lipid metabolism via angiopoietin-like proteins. Biochem Soc Trans 2005;33:1059. 2. Yoshida K, Shimizugawa T, Ono M, Furukawa H. Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase. J Lipid Res 2002;43:1770-1772. 3. Guo L, et al. Role of Angptl4 in vascular permeability and inflammation. Inflamm Res 2014;63:13-22. 4. Kim H-K, et al. Hypothalamic Angptl4/Fiaf Is a Novel Regulator of Food Intake and Body Weight. Diabetes 2010;59:2772-2780. 5. Kersten S, et al. Caloric Restriction and Exercise Increase Plasma ANGPTL4 Levels in Humans via Elevated Free Fatty Acids. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:969-974. 6. Barja-Fernandez S, et al. Plasma ANGPTL-4 is Associated with Obesity and Glucose Tolerance: Cross-Sectional and Longitudinal Findings. Mol Nutr Food Res 1800060 (2018). doi:10.1002/mnfr.201800060. 7. Zhang Y, Scarpace PJ. The role of leptin in leptin resistance and obesity. Physiol Behav 2006;88:249-256. 8. Zhu P, Goh YY, Chin HFA, Kersten S, Tan NS. Angiopoietin-like 4: a decade of research. Biosci Rep 2012;32:211-219. 9. Abu-Farha M, et al. Increased ANGPTL3, 4 and ANGPTL8/betatrophin expression levels in obesity and T2D. Lipids Health Dis 2016;15:181. 10. Tjeerdema N, et al. Inflammation increases plasma angiopoietin-like protein 4 in patients with the metabolic syndrome and type 2 diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care 2014;2:e000034. 11. Xu A, et al. Angiopoietin-like protein 4 decreases blood glucose and improves glucose tolerance but induces hyperlipidemia and hepatic steatosis in mice. Proc Natl Acad Sci 2005;102:6086-6091.