APOBEC3A/B-delesjon og kreftrisiko

Stian Knappskog | Mar 2020 | Onkologi /hematologi |

Stian Knappskog
professor,
K.G.Jebsen senter for genom-rettet kreftterapi,
Klinisk institutt 2,
Universitetet i Bergen &
Mohn kreftforskningslaboratorium,
Haukeland universitetssjukehus, Bergen

Nora D. Hatletvedt
forskerlinjestudent,
K.G.Jebsen senter for genom-rettet kreftterapi,
Klinisk institutt 2,
Universitetet i Bergen

SAMMENDRAG Somatiske mutasjoner i cellens DNA er det, som skjer ved kreft. Vi kjenner til måter slike mutasjoner kan oppstå, men vi har begrenset kunnskap om prosessene som induserer mutasjonerne, men forskning de siste årene har vist en sammenheng mellom biologiske og molekylære prosesser som kan skade DNA. Én signatur, som finnes i flere kreftformer, skyldes overaktivitet av enzymer tilhørende apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic-polypeptide-like (APOBEC). APOBEC3A/B-delesjon er assosiert med økt risiko for lungekreft blant pasienter under 50 år, og delesjonen er assosiert med lavere alder ved diagnose. Dette gjelder både lunge- og prostatakreft. Kreft er forbundet med somatiske mutasjoner i cellens DNA.1-3 Til tross for at vi kjenner til flere måter slike mutasjoner kan oppstå på, har vi hatt begrenset kunnskap om det direkte årsak-virkningsforholdet mellom de biologiske og molekylære prosessene som induserer mutasjoner og hvilke spesifikke mutasjoner disse fører til.  Nyere forskning har vist en sammenheng mellom biologiske og molekylære prosesser som kan skade DNA, og hvilke spesifikke mutasjoner/mutasjonssignaturer man kan påvise i kreftgenomet. Slike mutasjonssignaturer er et slags «avtrykk» av den type skade og/eller mangel på reparasjon som et arvestoff har vært utsatt for.1-3  Mutasjonssignaturene ses spredt i hele genomet, men noen har karakteristiske trekk med hypermutasjoner i lokale områder, kalt «kataegis».4,5 Én slik signatur, som opptrer i flere kreftformer, er forårsaket av overaktivitet av enzymer tilhørende familien apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic-polypeptide-like (APOBEC).1,6,7 APOBEC I kreft er mutasjonssignaturen til APOBEC særlig knyttet til proteinene APOBEC3A og 3B.8-10 APOBEC3-enzymer har som funksjon beskytte cellene mot virusinfeksjoner ved å indusere mutasjoner i enkelttrådig DNA/RNA, og har sin kodende region i et kluster på kromosom 22.11,12 Det har blitt vist at APOBEC3-enzymenes evne til DNA-redigering også vil kunne indusere uønskede mutasjoner til cellens eget DNA og dermed bidra til kreftutvikling og progresjon.5,10,13,14 Evne til å mutere DNA i...