Aromatasehemmeres effekter på skjelettet – hos postmenopausale kvinner med brystkreft

Erik Fink Eriksen | des 2018 | Onkologi /hematologi |

Erik Fink Eriksen
professor MD, DMSc,
avdeling for endokrinologi,
sykelig overvekt og
forebyggende medisin,
Oslo universitetssykehus

Denne oversikten vil fokusere på effekter av aromatasehemmere på skjelettet, men Tamoxifen bør også nevnes i denne sammenheng. Aromatasehemmere (AI) (Aromasin, Anastrozole, Letrozole etc.) er nå primær behandling av postmenopausale kvinner etter operasjon for brystkreft.

Behandlingen har vist klar reduksjon av risiko for residiv og mortalitet etter brystkreftdiagnosen. Behandlingen sikrer total suppresjon av østrogenproduksjon i gonadalt så vel som non-gonadalt vev og fører til mer uttalt reduksjon av østrogen-nivåer enn det som er normalt etter menopause. I denne artikkelen vil jeg gi en oversikt over nylig publiserte retningslinjer fra et stort antall onkologiske og kalsiummetaboliske spesiale selskaper.

Min oversikt inneholder ikke referanser, men alle av interesse er angitt i artikkelen som er gjenstand for oversikten.

Problemets omfang
Suppresjon av endogen østrogen sekresjon med AI medfører økt remodeleringsaktivitet og derav følgende akselerert bentap (2-4 fold) og økt risiko for brudd. Nyere data indikerer at frakturinsidensen hos kvinner i AI-behandling er økt med om lag 50 %.
Brystkreftdiagnosen per se øker risiko for brudd og død med henholdsvis 25 % og 18 % over en 10-årsperiode. Dette tilskrives negativ innvirkning av cellegiftbehandling og glukokortikoider på skjelettet.

Mer alvorlig er det faktum at kvinner med brystkreft, som hospitaliseres for brudd, viser 80 % økning i mortalitet. Fem års behandling med AI øker absolutt risiko for brudd. I randomiserte studier med selekterte pasienter er risikoestimater på 10 % blitt rapportert, men estimater på 18-20 % er rapportert i mer uselekterte materialer. Med den aktuelle økningen av AI-behandling til perioder på 10 år blir risikoen selvsagt enda høyere.

Tamoxifen er første valg til behandling av pre-menopausale kvinner etter menopause. Det er en Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM) som utøver varierende virkninger på forskjellige østrogen-responsive vev. På tumornivå hemmer Tamoxifen potensiell vekststimulerende effekter av østrogen. På skjelettnivå medfører hemning av østrogenvirkning på benceller økt risiko for akselerert bentap hos premenopausale kvinner. Hos postmenopasuale kvinner utøver Tamoxifen derimot en vis beskyttelse mot bentap.

Diagnose av aromatasehemmer-assosiert bentap (AIBL)
Benmåling med DXA utgjør den primære teknologien for diagnostisering av AIBL. Retningslinjene anbefaler at man måler benmineraltetthet (BMD) når kvinnen starter AI-behandling. Kvinner med T-score i rygg eller hofte < -2,0 bør anbefales behandling med farmaka, som forebygger bentap, mens kvinner med T-score > -2,0 anbefales primært fortsatt DXA-kontroll og råd om mosjon og kalsium-/D-vitamintilskudd. Benmåling anbefales deretter annethvert år. Hos enkelte høyrisiko-kvinner anbefales årlige målinger. Flere faktorer som øker risiko for brudd hos kvinner med brystkreft, er blitt indentifisert. Det dreier seg om: T-score < –1.5, alder > 65 år, lav KMI (< 20 kg/m2), familiemedlemmer med hoftebrudd, lavenergibrudd etter 50-årsalder, bruk av glukokortikoider > 6 måneder, revmatoid artritt og røyking. Hos slike kvinner anbefales DXA-kontroll x 1 årlig.

Medikamentell behandling av kvinner med AIBL
To terapeutiske modaliteter er testet i forebyggelse av AIBL: bisfosfonater og denosumab. Begge behandlinger forebygger effektivt tap av benmasse hos kvinner i behandling med AI, som påvist i mer enn 15 studier, og effekten er påvist både for perorale og intravenøse bisfosfonater. Man anbefaler behandling i det tidsrom pasienten er i behandling med AI, og da det kan vare opp til 10 år, anbefales primært behandling med iv. zoledronsyre eller denosumab, som begge har sikkerhetsdata for det tidsrommet.

Bisfosfonater og forebyggelse av cancer residiv og skjelettmetastasering
I en meta-analyse av > 18 000 pasienter med brystkreft påviste Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) at adjuvant behandling med bisfosfonater (iv. zoledronsyre, peroral clodronat og peroral ibandronat) bevirket reduksjon av metastasering til skjelettet og økt overlevelse. Denne analysen kunne ikke demonstrere direkte effekter på brystkreftresidiver i populasjonen som helhet. Imidlertid så man effekter på residiver i en subgruppe behandlet med GnRH-agonisten Gosserelin i form av signifikant reduksjon av residiver.

Nylig anbefalte en større gruppe av onkologer rutinemessig adjuverende terapi med bisfosfonater, primært iv. zoledronsyre (4 mg hver 6. måned) til kvinner med høy risiko for residiv basert på følgende karakteristika: stadium T2 eller høyere, grad II-/III-tumor, ER-negative eller ER-2-positive tumorer. Dette er nå også rutinebehandling i norske sentre.

Avsluttende kommentarer
Man kan diskutere om T-score på -2,0 er en rimelig grense for intervensjon, men den utgjør et rasjonelt kompromiss uten basis i trials med henblikk på spesifikk testing av denne grensen.

Benmarkører er også av nytteverdi, men er ikke anbefalt teknologi i denne oversikten. I vårt senter bruker vi benmarkører rutinemessig og finner at langt fra alle kvinner får den forventede økning av benomsetning etter start på behandling med AI. I fremtiden kan benmarkører derfor potensielt være av nytte til identifikasjon av kvinner med store økninger i benmarkører, som behøver mer tett oppfølging, mens kvinner uten økning ikke behøver så tett oppfølgning.

KONKLUSJON

Behandling av AIBL anbefales primært for kvinner med baseline T-score < -2,0, men også kvinner med risikofaktorer for akselerert bentap og brudd som nevnt ovenfor (T-score < –1,5, alder > 65 år, lav KMI (< 20 kg/m2), familiemedlemmer med hoftebrudd eller lavenergibrudd etter 50-årsalder, bruk av glukokortikoider > 6 måneder, revmatoid artritt og røyking) bør behandles. Kvinner med T-score > -2,0 bør primært ha en DXA-måling annethvert år. Retningslinjene anbefaler videre at alle kvinner i behandling med AI dyrker regelmessig mosjon og sikrer adekvat inntak av kalsium (kostkalsium + tilskudd = 1000 mg) og vitamin D (20-40 ug daglig).

Artiklen er baseret på: Hadji P, et al. Management of Aromatase Inhibitor-Associated Bone Loss (AIBL) in postmenopausal women with hormone sensitive breast cancer: Joint position statement of the IOF, CABS, ECTS, IEG, ESCEO, IMS, and SIOG. J Bone Oncology 2017;7:1-12.