Biologisk behandling av atopisk dermatitt – står vi ved et paradigmeskifte?

Georg Tigalonov-Bjerke | okt 2018 | Dermatologi |

Georg Tigalonov-Bjerke
stud.med.,
Seksjon for hudsykdommer,
Rikshospitalet, Oslo

Jan Øivind Holm
overlege, førsteamanuensis,
Seksjon for hudsykdommer,
Rikshospitalet, Oslo

Dupilumab er et nytt biologisk legemiddel mot atopisk dermatitt, som er godkjent av både amerikanske helsemyndigheter, FDA og av EU. Dette er det første godkjente biologiske legemiddelet mot atopisk dermatitt.

Dupilumab er et humant monoklonalt antistoff som blokkerer interleukin-4 og interleukin-13 fra Th2-celler. Legemiddelet hadde tidligere vist god effekt ved alvorlig astma og nasale polypper. Da interleukin-4 og interleukin-13 er de to viktigste mediatorene i Th2-aksen, bekrefter den meget gode effekten av dupilumab betydningen av Th2-aksen for patogenesen ved atopisk dermatitt.

Ettersom de fleste eksisterende legemidler har begrenset effekt på moderat-alvorlig atopisk dermatitt, er nye potensielle effektive legemidler særdeles kjærkomne. Ikke minst gjelder dette legemidler som også er velegnede til langvarig bruk, da kraftigere behandlingsformer – slik som høypotente steroider og andre immunsuppressiva – ikke er egnede til langtidsbehandling på grunn av bivirkninger.

Resultater fra studier på dupilumab
I det følgende vil det redegjøres for fire viktige, store publikasjoner om dupilumab – alle kun utført på voksne.

Den første artikkelen er fra 2014, er publisert i New England Journal of Medicine og er en fire-armet, tidlig-fase-studie med til sammen 207 pasienter. Studiens formål var å undersøke sikkerheten ved bruk av dupilumab. I den delen av studien der det var tillatt å kombinere behandling med dupilumab og henholdsvis topikale steroider eller calcineurinhemmere, ble det funnet at alle i dupilumab-gruppen oppnådde 50 % reduksjon av EASI sammenlignet med kun halvparten av pasientene i placebogruppen. Dessuten hadde placebogruppen brukt mer enn dobbelt så mye kortikosteroider som dupilumab-gruppen, og pasientene i dupilumab-gruppen oppnådde en markant forbedring av kløe. Forbedringene i de øvrige delene av undersøkelsen, hvor dupilumab ble gitt som monoterapi, var doseavhengige. Det var også viktig at studien viste tilfredsstillende sikkerhet. Nasofaryngitt og hodepine var de vanligste bivirkningene.1

Den andre artikkelen er fra 2016, også publisert i New England Journal of Medicine. Den er basert på to identiske multisenter, blindede, kontrollerte fase III-studier med i alt 1 379 pasienter med alvorlig atopisk dermatitt. Etter 16 uker viste studien at signifikant flere pasienter i dupilumab-behandling oppnådde 75 % reduksjon av EASI sammenlignet med placebogruppen. Dessuten viste studien en signifikant reduksjon i pasientenes subjektive symptomer som kløe, søvnproblemer, angst og depresjon. Pasientene ble behandlet med dupilumab uten samtidig bruk av topikale steroider eller calcineurinhemmere.2

Den tredje artikkelen omtaler en ettårig randomisert, dobbeltblindet, placebo-kontrollert fase III-studie med 623 pasienter fra 161 forskjellige behandlingssteder. Pasientene ble inndelt i én kontrollgruppe og i to aktive grupper som ble behandlet med ulike doser av dupilumab. Studien ble utformet for å undersøke den langsiktige effekten og sikkerheten ved behandling med dupilumab i kombinasjon med topikale steroider eller calcineurinhemmere, som ble brukt av alle pasientene i undersøkelsen. Allerede etter 16 uker viste studien at henholdsvis 64 % og 69 % av pasientene som var blitt behandlet med dupilumab hver uke eller annenhver uke, hadde oppnådd en EASI-reduksjon på minst 75 %. I kontrollgruppen, som kun hadde fått placebo i kombinasjon med topikale steroider eller calcineurinhemmere, oppnådde kun 23 % en tilsvarende EASI-reduksjon. I tillegg til den kliniske forbedringen var det også en klar reduksjon av symptomer som kløe, angst og depresjon.3

Den fjerde artikkelen omtaler en nyere studie gjort av Bruin-Weller et al. fra 2017. 390 pasienter – som tidligere ikke hadde tolerert ciklosporin, hadde hatt en utilstrekkelig effekt av ciklosporin eller på grunn av medisinske årsaker ikke var egnede til behandling med ciklosporin – ble behandlet med dupilumab og topikale steroider. Blant denne pasientgruppen oppnådde signifikant flere, 75 % forbedring av EASI sammenlignet med kontrollgruppen, som fikk placebo i kombinasjon med topikale kortikosteroider. Forbruket av topikale steroider var signifikant større i placebogruppen enn i dupilumab-gruppen.4

Diskusjon
I valget av den optimale behandling for pasienten er det mange faktorer som skal tas i betraktning. Eksempelvis skal man vurdere eksemets alvorlighetsgrad, hvor godt pasienten tolererer forskjellige behandlingstyper, pasientens alder, behandlingssesong, hudtype, individuelle preferanser og ikke minst hva behandlingen koster.

I utvelgelsen av artikler for å besvare dette problemet valgte jeg å bruke impact factor-systemet. Dette er imidlertid et system som er blitt kritisert av flere årsaker. Kritikken går både på hvor verdifullt antallet siteringer egentlig er og på hvordan impact factoren kan manipuleres. Fordi impact factor kun er et mål for hvor hyppig tidsskriftets artikler i gjennomsnitt er sitert, kan det være problematisk når fordelingen av siteringer normalt er meget homogen. Ofte vil en liten prosentandel av innflytelsesrike publikasjoner få mesteparten av sitatene, mens de fleste artiklene vil få få eller ingen siteringer. Videre vil tidsskrifter som publiserer oversiktsartikler, generelt bli oftere sitert og dermed oppnå en høyere impact factor enn tidsskrifter som kun publiserer originalartikler. Dessuten er sitering i seg selv ikke alltid et kvalitetstegn. Derfor er det for øyeblikket ingen automatisk sammenheng mellom impact factor og kvaliteten av de enkelte artiklene i et tidsskrift.

Dupilumab er for øyeblikket det eneste biologiske legemiddelet med veldokumentert effekt mot atopisk dermatitt. Verdien begrenses imidlertid av at dupilumab kun er sammenlignet med placebo og ikke med aktive behandlinger. Samtidig har pasientene i studiene tidligere forsøkt andre behandlinger uten tilfredsstillende effekt. En annen begrensning ved studienes verdi er at de foreløpig kun er utført på voksne. Studier på barn er på vei. Uansett er dupilumab trolig kun det første i en rekke forskjellige biologiske legemidler mot atopisk dermatitt. Eksempelvis har nemolizumab, tralokinumab og lebrikizumab allerede vist lovende resultater, men ytterligere forskning er nødvendig.5

Safety-studier
Sikkerheten ved bruk av biologiske stoffer for atopisk dermatitt bør undersøkes nærmere. Foreløpig har allergisk konjunktivitt vært den vanligste bivirkningen, som var mild i 90 % av tilfellene. Som med andre biologiske legemidler, vil generell immunsuppresjon, infeksjon rundt injeksjonsstedet og lymfoproliferative sykdommer kunne oppstå.

En helt ny metaanalyse som tar for seg risikoen ved dupilumab, bestående av åtte randomiserte kliniske undersøkelser og 2 706 pasienter, viste 46 % nedsatt risiko for bakterielle hudinfeksjoner sammenlignet med placebo. Videre tyder det på at behandlingen reduserer risikoen for superinfeksjon med herpes simplex virus (eczema herpeticum). Forfatterne konkluderte med at en slik effekt av dupilumab trolig skyldes en indirekte virkning gjennom den positive effekten på eksemet, men at det er behov for flere studier.6

Det er uten tvil behov for langtidsstudier, da tidligere behandlinger har vist å ha alvorlige bivirkninger ved langtidsanvendelse. Eksempelvis ble efalizumab trukket tilbake fra markedet etter tilfeller av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), og senere ble alefacept trukket tilbake som følge av fall i CD4-tall.7

Til tross for at dupilumab måtte vise seg å ha en god sikkerhetsprofil, vil legemiddelets høye pris i første omgang begrense bruken til de hardest rammede pasientene. Dupilumab vil dermed være et alternativ til pasienter som ellers ville blitt tilbudt ciklosporin, systemiske steroider, andre systemiske immunmodulerende midler eller store mengder høypotente topikale steroider. Dupilumab kan også bli et alternativ til behandlingsreiser samt bli brukt i større utstrekning på mindre steder uten mulighet for lysbehandling.  

Dupilumab gir grunn til å håpe at det vil kunne bli atopisk dermatitts svar på psoriasis´ etanercept og tilsvarende biologiske legemidler. Den foreløpige overbevisende effekten gir grunn til optimisme for en behandlingsresistent pasientgruppe. Som for psoriasis vil nemlig den høye prisen trolig begrense bruken til de hardest rammede. For dem vil behandlingen sannsynligvis være lønnsom dersom totalkostnadene og bedringen av livskvalitet tas med i vurderingene. Dessuten vil nye og eventuelt forbedrede biologiske legemidler gradvis bidra til å presse prisene ned. Det forutsetter imidlertid at legemiddelets sikkerhetsprofil forblir på et akseptabelt nivå; ikke minst hvis det etter hvert også skal kunne tilbys alvorlig plagete barn. Inntil da vil sannsynligvis forskjellige typer smørebehandling forbli behandlingsfundamentet for det store flertall av pasienter med atopisk dermatitt.

Artikkelen er et utdrag av en større artikkel om behandling av atopisk dermatitt. Artikkelen er basert på offentliggjorte kliniske undersøkelser og gjennomgår artikler identifiserte ved ikke-systematiske søkninger i PubMed og Cochrane Library. Søkene ble utført uten databegrensninger i januar 2017, juni 2017 og januar 2018.

Referanser

1. Beck LA, Thaci D, Hamilton JD, et al. Dupilumab treatment in adults with moderate- to-servere atopic dermatitis. N Engl J Med 2014;371:130-139. 2. Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, et al. Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis. N Engl J Med 2016;375:2335-2348. 3. Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;389:2287-2303. 4. De Bruin-Weller M, Thaci D, Smith CH, et al. Dupilumab with concomitant topical corticosteroids in adult patients with atopic dermatitis who are not controlled with or are intolerant to ciclosporin A, or when this treatment is medically inadvisable: a placebo-controlled, randomized phase 4 clinical trial (Liberty AD CAFE). Br J Dermatol 2017 doi: 10.1111/bjd.16156. 5. Snast I, Reiter O, Hodak E, et al. Are Biologics Efficacious in Atopic Dermatitis? A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Clin Dermatol 2017 doi:10.1007/s40257-017-0324-7. 6. Fleming P, Drucker AM. Risk of infection in patients with atopic dermatitis treated with dupilumab: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Acad Dermatol 2018;78:62-69. 7. Tidwell WJ, Fowler Jr JF. T-cell Inhibitors fro Atopic Dermatitis. J Am Acad Dermatol 2018 doi:10.1016/j.jaad. 2017.12.020.