Hiv-testing utenfor helsevesenet

Blokkering av interleukin-6 ved NSTEMI

Ola Kleveland | Nov 2018 | Diabetes / Hjerte-Kar | Fastleger |

Ola Kleveland
konstituert overlege, ph.d.-stipendiat,
Klinikk for hjertemedisin, St. Olavs hospital,
Institutt for sirkulasjon og bildediagnostikk,
Fakultet for medisin og helsevitenskap,
NTNU, Trondheim

Det er nå etablert at inflammasjon spiller en sentral rolle ved utvikling og destabilisering av aterosklerotisk hjertesykdom.1 CANTOS-studien som ble publisert i 2017, viste for første gang at anti-inflammatorisk behandling alene kan redusere fremtidige kardiovaskulære hendelser hos pasienter med gjennomgått hjerteinfarkt, uten å påvirke andre etablerte risikofaktorer.2

Hjerteinfarkt er en alvorlig komplikasjon av koronarsykdom med fortsatt høy morbiditet og mortalitet. I tillegg til at inflammasjon er avgjørende for progresjon og destabilisering av aterosklerotiske plakk i koronarkar utløser også selve hjerteinfarktet en betydelig inflammasjonsrespons.3

Ubalansert inflammasjonsrespons
Denne inflammasjonsresponsen er nødvendig for adekvat tilheling og arrdannelse etter hjerteinfarktet. Imidlertid kan en ubalansert  inflammasjonsrespons ved hjerteinfarkt være skadelig. Intensiteten i denne inflammasjonsresponsen, bedømt ved sirkulerende nivåer av akuttfaseproteinet C-reaktivt protein (CRP), er assosiert med økt infarktstørrelse, ugunstig remodellering av venstre ventrikkel, utvikling av hjertesvikt og økt dødelighet hos disse pasientene.4

En ubalansert inflammasjonsrespons kan blant annet føre til økt infarktstørrelse ved å bidra til ischemi-reperfusjonsskade hos pasienter med akutt ST-elevasjonshjerteinfarkt (STEMI).5 Det er også assosiert med prognostisk ugunstig hjerteskade som følge av perkutan koronar intervensjon (PCI) hos pasienter med akutt koronarsyndrom uten ST-elevasjon (NSTEMI og ustabil angina pectoris) og stabil angina pectoris.6 Å dempe inflammasjonsresponsen kan derfor være gunstig, men så langt har kliniske studier av anti-inflammatorisk behandling ved akutt hjerteinfarkt og koronar revaskularisering gitt nøytrale resultater.7,8

Klinisk betydning av IL-6 cytokinet
IL-6 er et cytokin som produseres av en rekke celletyper, inkludert celler i hjerte-/karsystemet.9 Ved inflammasjonsaktivering fungerer IL-6 som et såkalt nedstrøms cytokin i inflammasjonskaskaden, som sekundært medierer effektene av oppstrøms/apikale cytokiner som IL-1β.10,11 IL-6 er også den viktigste stimulatoren til produksjon og utskillelse av nedstrøms akuttfaseproteiner fra leveren, inkludert CRP.12

Normalt oppreguleres IL-6 og har en beskyttende effekt ved vevsskade og infeksjoner.9 Imidlertid fører dysregulert IL-6-aktivitet til utvikling av autoimmune sykdommer som revmatoid artritt. Nylig har mendelske randomiseringsstudier vist at IL-6 har en kausal rolle i utviklingen av aterosklerotisk hjertesykdom.13 De gunstige effektene i forhold til kardiovaskulær risiko observert i CANTOS-studien skyldes sannsynligvis at blokkering av IL-1β blant annet hemmer nedstrøms aktivering av IL-6.14 IL-6 er også betydelig oppregulert ved akutt hjerteinfarkt.15

Som nevnt er IL-6 hovedstimulatoren til utskillelse av CRP, og på samme måte som for CRP er økte nivåer av IL-6 ved hjerteinfarkt knyttet til økt infarktskade og dårligere prognose hos disse pasientene.4, 15 IL-6 stimulerer til frigjøring av trombocytter og produksjon av fibrinogen og aktiverer koagulasjonskaskaden som fører til trombedannelse.9 IL-6 er involvert i reperfusjonsskade ved hjerteinfarkt16 og er også knyttet til PCI-relatert hjerteskade.6 Blokkering av IL-6 kan derfor potensielt ha gunstige effekter ved akutt hjerteinfarkt og koronar revaskularisering.

Potensielt gunstig effekt av IL-6-blokkering
Ved Oslo universitetssykehus Rikshospitalet og St. Olavs hospital i Trondheim har vi nå gjennomført en klinisk randomisert studie som har evaluert effekten av IL-6-blokkering hos pasienter med akutt NSTEMI. Pasientene ble randomisert til én intravenøs engangsdosering med enten 280 mg av IL-6-reseptorantagonisten tocilizumab (n = 58) eller placebo (n = 59). Medikamentet ble gitt i snitt 2 dager etter symptomdebut og rett før utredning med koronar angiografi og eventuelt PCI-behandling.

Tocilizumab har lang halveringstid, og med dosen som ble brukt i denne studien, ble pasientene gjenstand for total IL-6-blokade i ca. 2 uker. Effekten av behandlingen ble evaluert med blodprøver og ekkokardiografi. Blodprøver ble tatt på syv forskjellige tidspunkt de første tre dagene etter inklusjon og etter 3 og 6 måneder. Ekkokardiografi ble gjort én gang under innleggelsen og etter 6 måneder.

I hovedpublikasjonen fra denne studien fant vi at IL-6-blokkering hadde potensielt gunstige effekter ved å undertrykke inflammasjonsresponsen og samtidig svekke den prognostisk ugunstige PCI-relaterte myokardskaden i akuttforløpet av NSTEMI.17 Sirkulerende nivåer av CRP i blodet var 50 % lavere i tocilizumabgruppen, mens den dempende effekten på myokardskademarkøren troponin T var mer moderat og ble observert utelukkende hos pasienter som ble behandlet med PCI.

En begrensning med studien var at den ikke hadde styrke til å evaluere effekter på relevante kliniske endepunkt, men det kom ikke fram holdepunkt for at engangsdoseringen med tocilizumab hadde åpenbare uheldige bivirkninger som for eksempel økt forekomst av infeksjoner. Infarktene i denne studien var også for små til å evaluere effekten av IL-6-blokkering på ugunstig remodellering av venstre ventrikkel og utvikling av hjertesvikt etter hjerteinfarkt. Pasientene i de forskjellige behandlingsgruppene hadde dermed lik og normal hjertefunksjon ved ekkokardiografi både under innleggelsen og etter 6 måneder.

Kompleks effekt
I en nylig publisert substudie fra dette materialet har vi sett på effektene av IL-6-blokkering på det aktiverte cytokinnettverket ved akutt NSTEMI.18 Inflammasjonsresponsen ved hjerteinfarkt og revaskularisering er kompleks og inkluderer oppregulering av en rekke cytokiner og kjemokiner som potensielt kan ha både beskyttende og skadelige effekter i forhold til infarktskade og reparasjonsprosessen av hjertet i etterkant.3 Det er derfor viktig å få oversikt over effektene på cytokinnettverket ved IL-6-blokkering i disse pasientene.

I denne substudien undersøkte vi plasmanivåene av 27 forskjellige cytokiner på alle blodprøvetidspunkt. Vi fant at tocilizumab førte til en betydelig oppregulering av interferon gamma-induserbart protein (IP-10) og makrofag inflammatorisk protein-1β (MIP-1β), som vedvarte under hele akuttforløpet (dag 1-3). I hovedpublikasjonen fant vi også at tocilizumab førte til et betydelig fall i sirkulerende nøytrofile granulocytter i akuttfasen,17 og nøytrofile granulocytter kan være en viktig mediator av inflammatorisk myokardskade ved hjerteinfarkt og revaskularisering.5

I denne substudien fant vi at MIP-1β var negativt korrelert med både nøytrofile granulocytter og troponin T i tocilizumabgruppen. Nært samtlige cytokiner analysert i denne studien var oppregulert under innleggelsen sammenliknet med senkontroller, men kun MIP-1β og IP-10 ble påvirket av behandlingen.

Denne studien viser dermed at tocilizumab har en begrenset og selektiv effekt på det aktiverte cytokinnettverket ved NSTEMI, med oppregulering av IP-10 og MIP-1β i akuttfasen. Betydningen av disse funnene er usikker, men antyder at MIP-1β kan spille en gunstig rolle i forhold til infarktstørrelse. Tocilizumabs begrensede effekt på andre cytokiner i akuttfasen av NSTEMI kan også indikere at de potensielt gunstige effektene av IL-6-blokkering ved akutt hjerteinfarkt og PCI først og fremst er direkte forårsaket av inhibering av IL-6 og ikke av sekundære effekter på andre cytokiner.

Lovende resultatene initierer nye studier
I sum viser våre publikasjoner at IL-6-blokkering kan ha en gunstig effekt ved akutt NSTEMI ved at inflammasjonsresponsen svekkes, og at dette sekundært begrenser PCI-relatert myokardskade. Substudien på cytokinnettverket antyder at effektene i hoved-sak er direkte relatert til blokkering av IL-6, men at oppregulering av MIP-1β også er av betydning for de interessante funnene på demping av troponin T. Disse lovende resultatene motiverer videre forskning på IL-6-blokkering ved hjerteinfarkt.

På bakgrunn av de lovende resultatene fra denne studien har vi nå satt i gang en ny studie, ASSAIL-MI (ClinicalTrials.gov: NCT03004703), som evaluerer effekten av samme dose tocilizumab gitt før akutt PCI ved akutt STEMI. Igjen så vil ikke denne studien ha nok styrke til sikkert å evaluere klinisk nytteverdi, men blant annet fordi hjerteskaden som regel er betydelig større ved STEMI enn ved NSTEMI, vil den kunne gi mer tydelige svar på om behandlingen har effekt av betydning på infarktstørrelse og remodellering av venstre ventrikkel.

KONKLUSJON

IL-6 er et cytokin som er betydelig oppregulert og nært knyttet til ugunstig prognose ved akutt hjerteinfarkt og koronar revaskularisering. Våre spennende funn på inflammasjon og myokardskademarkøren troponin T åpner for at blokkering av IL-6 kan være gunstig i denne konteksten, men klinisk nytteverdi og safety må studeres nærmere i større kliniske studier.

Interessekonflikter: Ola Kleveland oppgir ingen interessekonflikter når det kommer til denne studien.

Referanser

1. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352(16):1685-1695. 2. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, Fonseca F, Nicolau J, Koenig W, Anker SD, Kastelein JJP, Cornel JH, Pais P, Pella D, Genest J, Cifkova R, Lorenzatti A, Forster T, Kobalava Z, Vida-Simiti L, Flather M, Shimokawa H, Ogawa H, Dellborg M, Rossi PRF, Troquay RPT, Libby P, Glynn RJ. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med 2017;377(12):1119-1131. 3. Frangogiannis NG. The inflammatory response in myocardial injury, repair, and remodelling. Nat Rev Cardiol 2014;11(5):255-265. 4. Zamani P, Schwartz GG, Olsson AG, Rifai N, Bao W, Libby P, Ganz P, Kinlay S. Inflammatory biomarkers, death, and recurrent nonfatal coronary events after an acute coronary syndrome in the MIRACL study. Journal of the American Heart Association 2013;2(1):e003103. 5. Yellon DM, Hausenloy DJ. Myocardial reperfusion injury. N Engl J Med 2007;357(11):1121-1135. 6. Babu GG, Walker JM, Yellon DM, Hausenloy DJ. Peri-procedural myocardial injury during percutaneous coronary intervention: an important target for cardioprotection. Eur Heart J 2011;32(1):23-31. 7. Hartman MHT, Groot HE, Leach IM, Karper JC, van der Harst P. Translational overview of cytokine inhibition in acute myocardial infarction and chronic heart failure. Trends Cardiovasc Med 2018. 8. Huang S, Frangogiannis NG. Anti-inflammatory therapies in myocardial infarction: failures, hopes and challenges. Br J Pharmacol 2018;175(9):1377-1400. 9. Mihara M, Hashizume M, Yoshida H, Suzuki M, Shiina M. IL-6/IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions. Clin Sci (Lond) 2012;122(4):143-159. 10. Schindler R, Mancilla J, Endres S, Ghorbani R, Clark SC, Dinarello CA. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF. Blood 1990;75(1):40-47. 11. Dinarello CA. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Blood 2011;117(14):3720-3732. 12. Castell JV, Gomez-Lechon MJ, David M, Andus T, Geiger T, Trullenque R, Fabra R, Heinrich PC. Interleukin-6 is the major regulator of acute phase protein synthesis in adult human hepatocytes. FEBS Lett 1989;242(2):237-239. 13. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis. Lancet 2012;379(9822):1214-1224. 14. Ridker PM. From C-Reactive Protein to Interleukin-6 to Interleukin-1: Moving Upstream To Identify Novel Targets for Atheroprotection. Circ Res 2016;118(1):145-156. 15. Gabriel AS, Martinsson A, Wretlind B, Ahnve S. IL-6 levels in acute and post myocardial infarction: their relation to CRP levels, infarction size, left ventricular systolic function, and heart failure. Eur J Intern Med 2004;15(8):523-528. 16. Sawa Y, Ichikawa H, Kagisaki K, Ohata T, Matsuda H. Interleukin-6 derived from hypoxic myocytes promotes neutrophil-mediated reperfusion injury in myocardium. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;116(3):511-517. 17. Kleveland O, Kunszt G, Bratlie M, Ueland T, Broch K, Holte E, Michelsen AE, Bendz B, Amundsen BH, Espevik T, Aakhus S, Damas JK, Aukrust P, Wiseth R, Gullestad L. Effect of a single dose of the interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab on inflammation and troponin T release in patients with non-ST-elevation myocardial infarction: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 2 trial. Eur Heart J 2016;37(30):2406-2413. 18. Kleveland O, Ueland T, Kunszt G, Bratlie M, Yndestad A, Broch K, Holte E, Ryan L, Amundsen BH, Bendz B, Aakhus S, Espevik T, Halvorsen B, Mollnes TE, Wiseth R, Gullestad L, Aukrust P, Damas JK. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab induces a selective and substantial increase in plasma IP-10 and MIP-1beta in non-ST-elevation myocardial infarction. Int J Cardiol 2018.