Effekt av revmatisk sykdom og medikamentell behandling på mannlig reproduksjon

Monika Østensen | Jul 2019 | |

Monika Østensen
professor i revmatologi,
Nasjonal kompetansetjenste
for svangerskap og revmatiske
sykdommer, Revmatologisk avdeling,
St. Olavs Hospital, Trondheim

Rundt 15 % av alle par er infertile. Infertilitet i et parforhold er definert som svikt i bli med barn i løpet av et år, til tross for regelmessig samleie. Årsaken til infertilitet kan ligge hos begge partnere og årsakene er mangfoldige. Kronisk sykdom kan føre til symptomer som nedsetter seksuell aktivitet og en negativ påvirkning på mannens fertilitet grunnet sykdomsaktivitet. Det samme kan psykologiske reaksjoner på sykdommen gjøre.1 Også livsstilsfaktorer spiller en rolle (tabell 1). 

Systemisk inflammasjon over lang tid kan redusere produksjon av gonadotropin med såkalt hypogonadisme som følge, en tilstand som ytrer seg i redusert testosteronproduksjon. Lavt testosteron har blitt påvist hos men med ulike revmatiske sykdommer.1 Kronisk inflammasjon er ledsaget av forhøyede konsentrasjoner av såkalt proinflammatoriske cytokiner som TNFalpha, interleukin 1 (IL-1) og interleukin 6 (IL-6) som kan virke negativt på spermatogenesen. 

Når mistanke om infertilitet hos en mannlig pasient foreligger gjøres et intervju, en fysisk undersøkelse og laboratorieundersøkelser, som inkluderer analyse av sædceller og en hormonprofil. Sædkvaliteten vurderes i henhold til sædvolum, antall sædceller, deres motilitet og morfologi. Behandling av mannlig infertilitet retter seg etter årsaken. Om en pasient har meget aktiv revmatisk sykdom er sykdomskontroll indisert. Flere undersøkelser har vist at sædkvaliteten er redusert ved meget aktiv sykdom og at den bedres under effektiv medikamentell behandling. Det er ikke kjent om god sykdomskontroll hos menn også kan forbedre svangerskapsutfall hos deres partnere.

Medikamenter og mannlig fertilitettt
Behandling av kronisk sykdom med medikamenter kan ha negative effekter på spermatogenesen. Mannlige pasienter er blitt mer oppmerksomme på skadelige effekter av medikamenter på deres reproduktive helse. De spør om medikamenter kan nedsette deres fertilitet eller forårsake skader på fremtidige svangerskap og barns helse. Bekymringen for slike negative effekter av medikamentell behandling kan føre til avbrytning av svangerskap når en mann har vært under behandling før konsepsjon. 

Mange medikamenter som anvendes i revmatologien er ikke undersøkt med henblikk på effekt på mannens sædkvalitet, selv om det for nyere medikamenter vanligvis foreligger dyreundersøkelser.2 I denne gruppen er medikamentene leflunomid, mykofenolat mofetil, tofacitinib, baricitinib, abatacept, anakinra, tocilizumab, rituximab, belimumab og ustekinumab. Få undersøkelser finnes for hydroxychlorokin, cyklosporin, takrolimus, kortikosteroider og ikke-steroide antiflogistika. 

I revmatologien er det kun to medikamenter som kan påvirke mannens spermatogenese: sulfasalazin og cyclofosfamid. 

Sulfasalazin gitt over lengre tid kan resultere i oligospermi, nedsatt motilitet og morfologiske forandringer av sædceller, og dermed redusere evnen til å få barn.1 Effekten er imidlertid reversibel, og sædkvaliteten blir normal igjen 2-3 måneder etter avsluttet behandling. Menn som starter behandling med sulfasalazin bør informeres om at forbigående infertilitet kan opptre, og at de må planlegge eventuelle barneønsker i forhold til dette. Sulfasalazin øker ikke faren for spontanabort eller misdannelser hos barn. 

Avhengig av doseringen og av alderen til pasienten skader cyklofosfamid både spermatogenesen og funksjonen av Leydig-celler.3 Oligo- eller azoospermi opptrer etter en totaldose av 6-9 g og kan ved en totaldose >9 g være irreversibel. Nedsatt Leydig-cellefunksjon resulterer i nedsatt testosteron og hypogonadisme, ofte ledsaget av erektil dysfunksjon. Ved dagens induksjonsbehandling av lupusnefritt, eller ved alvorlige komplikasjoner i vitale organer ved andre autoimmune sykdommer, prøver man å holde totaldosen av cyklofosfamid så lav som mulig, eller så prøver man å anvende andre medikamenter for induksjon som ikke skader gonadefunksjonen. Menn som behandles med cyklofosfamid må opplyses om bivirkningene og få råd om tiltak som bevarer fertiliteten. Vanligvis vil dette være kryopreservasjon av sæd. 

Medikamenter som er teratogene hos gravide kvinner
Flere immunsuppressive medikamenter øker risikoen for medfødte misdannelser om de tas av gravide kvinner. Dette gjelder for methotrexat (MTX), mykofenolat mofetil (MMF) og cyklofosfamid. For andre medikamenter er det enten ingen evidens for teratogenitet hos mennesker (leflunomid), eller så er de ikke undersøkt med henblikk på skadevirkninger. De anførte medikamenter vekker ofte bekymring hos par hvor mannen behandles med ett av disse, fordi man konkluderer at et medikament som skader under graviditet også kan skade barnet om faren behandles før eller under en graviditet. 

MTX anvendes hyppig i revmatologien, derfor er det viktig å gi rett informasjon til mannlige pasienter. Gitt i lavdose som 5 – 25 mg en gang i uken har MTX ikke skadevirkninger på spermatogenesen, mannens fertilitet forblir intakt. Neste spørsmål er om MTX kan utløse kromosomfeil og dermed være mutagen. Kromosomanalyser hos barn hvis fedre hadde blitt behandlet innen tre måneder av konsepsjon med lavdose MTX viste ikke økning av kromosomavvik. Ingen øket misdannelsesrate ble funnet hos >1200 barn født når deres fedre var blitt behandlet med lavdose MTX før svangerskapet. Disse funnene har ført til anbefalingen om å fortsette behandlingen med MTX hos menn som ønsker å bli far.3,4

Lignende forhold gjelder for MMF. Det finnes ingen undersøkelse som har analysert sædkvalitet hos menn behandlet med MMF. Derimot finnes det publikasjoner som omfatter 360 barn født når deres fedre hadde blitt behandlet med MMF innen tre måneder før svangerskapet.3,4 Ingen økning av misdannelser eller andre negative utfall ble observert. Profylaktisk stopp av MMF hos menn som ønsker barn synes derfor ikke nødvendig. 

Leflunomid (LEF) ble undersøkt hos dyr, men ingen effekt på spermatogenesen ble funnet. Kromosomanalyse av hamsterceller som ble tilsatt LEF viste kromosomskader gjennom et av LEFs metabolitter, men denne metabolitten finnes bare hos 75 % av de som behandles (i minimal konsentrasjon), og er ikke ansett å være av klinisk betydning. Ingen studie som har sett på barn født av fedre som ble behandlet med LEF er publisert. Så langt er det ingen evidens for at behandling med LEF må stoppes hos en mann som ønsker å ha barn.3,4

Medikamenter som er undersøkt med henblikk på svangerskap og barns helse
Registerbaserte studier har analysert svangerskapsutfall og de nyfødtes helse når fedre har vært behandlet med ulike medikamenter innen tre måneder før konsepsjonen og sammenlignet utfall med ikke-eksponerte svangerskap. Ingen økning av spontane aborter eller misdannelser ble funnet for kortikosteroider, azathioprin, mercaptopurin, sulfasalazin, kolchizin og TNF-hemmere.5 

KONKLUSJON

Revmatisk sykdom kan ha en negativ innvirkning på menns fertilitet. Innflytelsen av medikamenter på spermatogenesen og på svangerskapsutfall og barns helse er bare delvis undersøkt. Større undersøkelser er påkrevet. Familieplanlegging og reproduktiv helse burde diskuteres også med mannlige pasienter, spesielt når de skal behandles med medikamenter som kan påvirke deres reproduktive helse. Informasjon er særdeles viktig når menn starter med en terapi som hos gravide kvinner er teratogen. Misoppfatninger av slike medikamenters virkninger kan føre til at par søker abort uten at det er grunnlag for det. 

Referanser

1. Østensen M. Sexual and reproductive health in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(8):485-493. 2. Flint, J. et al. BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding-Part I: standard and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs and corticosteroids. Rheumatology (Oxford) 2016; 3. Micu, M. C., Ostensen, M., Villiger, P. M. et al. Paternal exposure to antirheumatic drugs-What physicians should know: Review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2018; 48(2):343-355.48. 4. Mouyis, M., Flint, J. D. & Giles, I. P. Safety of anti-rheumatic drugs in men trying to conceive: A systematic review and analysis of published evidence. Semin Arthritis Rheum 2019; 48, 911-920. 5. Wallenius M, Lie E, Daltveit AK, Salvesen KÅ, et al. No excess risks in offspring with paternal preconception exposure to disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheumatol. 2015; 67(1):296-301.