Risikofaktorer for hjerte- og karsykdom ved revmatoid artritt, aksial spondyloartritt og psoriasisartritt

En biopsykososial modell for fatigue og depresjon etter hjerneslag

Heidi Ormstad | des 2016 | |

Heidi Ormstad
professor,
Fakultet for helsevitenskap,
Høgskolen i Sørøst-Norge

Grethe Eilertsen
professor,
Fakultet for helsevitenskap,
Høgskolen i Sørøst-Norge

En biopsykososial modell gir et tillegg til den mer tradisjonelle lineære biomedisinske modellen. Psykologiske og sosiale variabler er sentrale for en effektiv diagnostisering og behandling.1 Biopsykososiale modeller av ulike sykdommer kan således gi et mer integrert, systemorientert syn på helse og sykdom.2 Psykososiale variabler tilbyr en mer individualistisk og mindre mekanisk tilnærming til pasientbehandlingen. De biologiske mekanismene bak helse og sykdom kan være svært like fra et menneske til et annet, mens personlige erfaringer, følelser, intellekt og tilstedeværelsen eller fraværet av sosial støtte tillegger hver enkelte pasient individualitet.2

Fatigue etter hjerneslag – PSF (Poststroke fatigue)
• Prevalens og behandling
En systematisk oversiktsartikkel fra 2012 inkluderte ni longitudinelle studier av PSF. Den rapporterte at frekvensen av fatigue hos slagpasienter, målt ved ulike tidspunkt etter hjerneslaget, varierte fra 35 til 92 prosent.3 Funnene viste at symptomene på fatigue synes å kunne vedvare i opptil tre år etter hjerneslaget. Hva angår behandling av PSF konkluderer en fersk systematisk oversiktsartikkel,4 etter gjennomgang av tolv randomiserte kontrollerte forsøk (RCT), at det per i dag ikke er tilstrekkelig evidens for en effektiv behandling eller forebygging av PSF.

Det biomedisinske perspektivet – fokus på immunsystemet og kynurenine pathway
I en oversiktsartikkel fra 2012 ble 17 ulike studier gjennomgått med sikte på å identifisere assosiasjoner mellom PSF og biologiske faktorer.5 Forfatterne konkluderte med at de biologiske mekanismene bak PSF ennå er usikre og at det er behov for flere studier. Bildediagnostiske funn og immunsystemets rolle er dog de klart mest studerte biologiske aspektene knyttet til PSF. Hva angår bildediagnostiske funn, oppsummerer forfatterne at fatigue ikke er funnet forbundet med «hvit substanslesjoner», hjerneatrofi, eller type hjerneslag. Deres datagrunnlag for å kunne si noe om forholdet mellom fatigue og «lokalisering av lesjon» var mangelfullt.

Det er økende bevis for at inflammasjon spiller en viktig rolle ved akutt iskemisk hjerneslag (AIS – acute ischemic stroke). Det indikerer viktige interaksjoner mellom nerve- og immunsystemet.6,7 En rekke studier har fokusert på inflammasjonsresponsen etter en iskemisk episode og søkt å identifisere sentrale inflammatoriske markører, hovedsakelig cytokiner.8-10 Funn av betydelig forhøyede serumkonsentrasjoner av en rekke cytokiner, både pro- og antiinflammatoriske, indikerer en tidlig proinflammatorisk respons etter AIS og en tidlig aktivering av endogene immunhemmende mekanismer.11,12

Det er funnet at høye, akutte serumnivåer av proinflammatoriske cytokiner, spesielt IL-1β, og lave nivåer av antiinflammatoriske kan predikere fatigue etter AIS.13,14 Dette indikerer at utviklingen av PSF kan være en følge av den proinflammatoriske responsen som finner sted. IL-1β som en prediktor for PSF kan forklares ut ifra såkalt sickness behavior; en oppregulering av proinflammatoriske cytokiner i hjernen etter en infeksjon. Symptomene er tap av appetitt, søvnighet, tilbaketrekning fra normale sosiale aktiviteter, feber, verkende ledd og fatigue.15

Den mest sannsynlige mekanismen ved hvilken proinflammatoriske cytokiner kan indusere fatigue er forstyrrelsen av glutamatsignalering. Siden glutamatsignalering er avgjørende for kognitive funksjoner som hukommelse, konsentrasjon og fokus er det sannsynlig at endringene i glutamatoverføring kan spille en rolle i PSF. Proinflammatoriske cytokiner kan via ulike mekanismer forstyrre glutamatsignaleringen.16 Blant annet kan proinflammatoriske cytokiner oppregulere enzymet indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) og med det aktivere kynurenine pathway (heretter forkortet KYN pathway), der tryptofan degraderes til ulike nevrotoksiske og nevroaktive metabolitter.17,18

Flere studier har indikert at KYN pathway er aktivert umiddelbart etter et hjerneslag, og at dette er relatert til den inflammatoriske responsen som finner sted, og også relatert til dårligere prognose etter hjerneslaget.19-21 Aktivitet av KYN pathway kan således representere en kobling mellom den inflammatoriske responsen etter et hjerneslag og påfølgende dysfunksjoner som skyldes endret nevrotansmisjon, primært for tryptofan, inklusive fatigue. I tillegg kan, med høy sannsynlighet, de nevrotoksiske metabolittene som dannes i KYN pathway føre til ulike nevronale dysfunksjoner. Flere funn støtter en antakelse om at aktiveringen av KYN pathway, via ulike mekanismer, kan bidra til fatigue.22

Depresjon etter hjerneslag – PSD (Poststroke depression)
• Prevalens og behandling
Det er rapportert en prevalens av depresjon etter hjerneslag på 29 prosent, med en prevalens på 28, 31, 33 og 25 prosent for henholdsvis under en måned, en til seks måneder, seks til tolv måneder, og over et år etter hjerneslaget.23 Til tross for en betydelig heterogenitet og metodiske begrensninger konkluderer en metaanalyse fra 2012 at selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) kan ha gi en bedring av PSD.24

Det biomedisinske perspektivet – fokus på immunsystemet og kynurenine pathway
PSD har fortsatt en uklar etiologi. De mest omtalte hypotetiske mekanismene har trolig vært at økt produksjon av proinflammatoriske cytokiner kan føre til en aktivering av IDO-enzymet, med påfølgende senket serotoninnivå.25,26 Til tross for en fortsatt usikkerhet grunnet divergerende funn har mange forskere antydet at en feilregulering i immunsystemet, inklusive endrede cytokinnivåer, står sentralt i patofysiologien av alvorlig depresjon.15,27-31

En fersk klinisk studie av cytokinprofilen ved alvorlig depresjon (MDD – major depressive disorder) avdekket en oppregulering av et bredere spekter av cytokiner enn tidligere beskrevet, både pro- og antiinflammatoriske.32 I studien ble remisjon funnet å være assosiert med en nedgang i de målte cytokinene tilbake til normale nivåer, hvilket er en sterk støtte for at et komplekst nettverk av cytokiner er involvert i patofysiologien ved MDD.

Hva angår cytokiner og PSD viste en studie ingen sammenheng mellom serumnivåene av cytokiner og depresjon etter hjerneslag.33 Studien ga således ingen støtte for en årsakssammenheng mellom immunologi og PSD, som var tidligere funnet for PSF i samme studiepopulasjon.13 På bakgrunn av disse funnene er det av stor interesse å igjen se nærmere på modellen for sickness behavior.15 Modellen antyder at depressive lidelser utvikles fra cytokin-indusert sickness behavior bare i sårbare pasienter.34

En gjennomgang av kliniske studier, der pasienter ble behandlet kontinuerlig med rekombinante cytokiner, viste at depresjon var et fenomen som utviklet seg senere og i etterkant av sickness behavior.34 IDO-indusert aktivering av KYN pathway er studert i MDD, men funnene har vist seg inkonsistente. I den kliniske studien nevnt ovenfor,35 der det ble funnet at endringer i cytokinnivåer var relatert til depressive symptomer, ble det funnet at en aktivering av kynurenine pathway ikke var assosiert med depressive symptomer.

Så langt vi kjenner til, har kun to studier undersøkt forholdet mellom kynurenine metabolitter og PSD-symptomer hos hjerneslagpasienter,14,33 og ingen av dem fant indikasjoner på at KYN pathway var aktivert. Dette står i motsetning til hva som var tilfelle for PSF.13,14 I denne sammenheng er det interessant å merke seg en nyere oversiktsartikkel av markante forskere innen feltet, der det konkluderes med at immuninflammatoriske pathways, i det minste delvis, kan forklare forekomsten av psykosomatiske symptomer ved depresjon, somatisering, og myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom, og dermed også den kliniske overlappingen av disse lidelsene.36

Forholdet mellom PSF og PSD
PSF og PSD er både vanlige og belastende følger etter hjerneslag. De to tilstandene forekommer ofte samtidig, men kan også forekomme uavhengig av hverandre.33,37,38 Forholdet mellom de to er imidlertid høyst uklar.

Mulige biomedisinske mekanismer som kan inngå i en biopsykososial modell
Det er økende bevis for at inflammasjon spiller en viktig rolle i AIS, noe som indikerer viktige interaksjoner mellom nerve- og immunsystemet. Resultatene presentert i denne artikkelen støtter en hypotese om at immunrespons og aktiveringen av KYN pathway som følger et hjerneslag kan predikere PSF, men ikke PSD. Dette støttes av funn som indikerer at slagpasienter med senere påvist PSF, i den akutte fasen av hjerneslaget, har et høyere nivå av proinflammatoriske cytokiner, en lavere biologisk tilgjengelighet av tryptofan og tyrosin for syntese av henholdsvis for serotonin og katekolaminer i hjernen, samtidig som de har økt nevroprotektivt potensial.13,19

I motsetning til PSF er ingen prediktorer for PSD funnet,22 hvilket indikerer at separate mekanismer kan ligge til grunn fatigue og depresjon etter hjerneslag. Vi stiller spørsmålstegn ved om PSD (patofysiologisk sett) skiller seg fra klinisk depresjon. Slagpasientene i den omtalte studien av Ormstad og medarbeidere hadde relativt lav Beck depression inventory (BDI) score; de fleste av dem ville blitt klassifisert med lav intensitet i henhold til BDI-II-anvisningen.39 Ideen om at PSD skiller seg fra klinisk depresjon er støttet av en annen nyere studie, som fant at mønsteret av symptomer var mindre alvorlig i PSD enn i klinisk depresjon.40

I den biopsykososiale modellen som presenteres i denne artikkelen (figur 1) ligger en hypotese om at utviklingen av klinisk depresjon kan unngås hvis fatiguesymptomene hensynstas. Det vil si, hvis pasienten aksepterer sine fatiguesymptomer og tar i bruk egnede mestringsstrategier. Hypotesen er, etter vårt syn, støttet av de biomedisinske studiene omtalt ovenfor. Den finner også videre støtte i den kvalitative forskningslitteraturen på feltet, som vi diskuterer lenger ned i teksten.

Det psykososiale perspektivet på PSF: Ikke-biomedisinsk forskning som kan støtte modellen
I en metasyntese av kvalitative studier av slagrammedes erfaringer med PSF41 beskrives tre hovedtemaer:
• Karakterika av PSF.
• Anerkjennelsen av PSF.
• Mestring.

Det første hovedtemaet omhandler syv karakteristika ved PSF, hvorav fem tolkes som kjernekarakteristika som ikke later til å bli påvirket av konteksten. De er:
• Mangelen på energi til å utføre aktiviteter.
• Unormalt behov for langvarig søvn.
• Raskt trøtt, som følge av aktivitet og et unormalt behov for hvile.
• Uforutsigbare og uforklarlige opplevelser av å være fatigued.
• En økt følsomhet for stress.

De to tilleggskarakteristikkene, som i større grad tolkes å være påvirkbare av konteksten, er:
• En komplisert usynlighet.
• En udefinert tilstand på grunn av mangelen på kunnskap.

Hva angår komplisert usynlighet, så fremkommer det at PSF representerer en komplisert erfaring av en skjult dysfunksjon.42,43 Den er også omtalt som ”det usynlige handikap”, og ansees som mindre legitim enn andre former for handikap.44 Personer som opplever langvarig fatigue uttrykker at det ville være bedre å erstatte den usynlige utmattelsen med et synlig, fysisk handikap.44 Det å bli misforstått og ikke tatt på alvor øker usikkerheten og strevet med å forstå og definere fatigue.42 Et gjennomgående funn i metasyntesen41 var mangelen på kunnskap om fatigue. Enkelte deltakere rapporterte at helsepersonell minimerte betydningen av PSF,45 mens andre har påpekt at fatigue sjelden ble diskutert under sykehusoppholdet.43,46

Det andre hovedtemaet viste at anerkjennelsen av PSF fra betydningsfulle andre er vesentlig for de slagrammedes evne til å mestre PSF. Hvordan de slagrammede, deres familier og helsearbeidere forstår fatigue ser ut til å være viktig for hvorvidt fatigue blir anerkjent som en del av rehabiliteringen. Mangelen på anerkjennelse er et tilbakevendende problem, og vi tolker dette som en tilleggsbyrde for mange slagrammede.

Slagrammede rapporteres å bruke betydelige mentale krefter på å lete etter en validering for deres fatigue.45 Det er også fremhevet at deltakerne ”prøvde å gjemme deres tilstand for personene rundt dem”, da de opplevde at disse vurderte fatigue som noe negativt.42 Trettheten og mangelen på initiativ tolkes ofte som latskap, og slagrammede opplever å bli møtt med urealistiske forventninger som følge av manglende forståelse av tilstanden.42

Det er vanlig at slagrammede og deres familie ikke har kunnskap om hvor lenge fatigue kan forventes å vare. Familien danner seg ofte egne forventninger om varigheten, og dersom tilstanden vedvarer utover dette kan det føre til gnisninger innad i familien. Noen slagrammede opplever at personer rundt dem oppfatter deres fatigue som illegitim og uakseptabel,47 mens andre beskriver at endringer i deres sinnsstemning påvirkes som følge av et opplevd stigma knyttet til fatigue.43

Vedrørende det tredje hovedtemaet, mestring av PSF, er vår hypotese at mangelen på anerkjennelse er en viktig faktor i slagrammedes evne til å mestre fatigue. Betydelig mental energi og bekymring er viet søken etter anerkjennelse av fatigue og ”akseptable” mestringsteknikker. Et gjennomgangstema er behovet for hvile og søvn. Noen slagrammede motsetter seg søvn så mye som mulig, samtidig som mange rapporterer at hvile og korte perioder med søvn i løpet av dagen har blitt en del av deres daglige rutine, til tross for skyldfølelse.45

Fatigue er en betydelig kilde til frustrasjon og skyldfølelse blant mange slagrammede.43-35 Når de opplever at familien undergraver deres mestringsstrategier, tolkes dette som manglende aksept for tilstanden. Også en kvantitativ studie har vist at sosial støtte og anerkjennelsen av PSF er viktig.48 I studien rapporteres det at pasienter med lav sosial støtte var mest plaget av fatigue. Forskerne påpeker at familie og venner kan spille en viktig rolle i å identifisere fatigue og forsterke suksessfulle mestringsstrategier.

Funnene i metasyntesen41 indikerer etter vår mening et behov for å diskutere hvile som en hensiktsmessig og nødvendig mestringsstrategi for PSF.  Helsearbeidere bør kunne svare på spørsmål om hva som er god hvile på samme måte som spørsmål om hva som er god trening. Rehabiliteringen etter hjerneslag ville antakeligvis være tjent med å ta hensyn til både hvile og trening. Helsepersonell oppfordres derfor til å hjelpe slagrammede med å finne en god balanse mellom de to.

Basert på det overforstående har vi altså en idé om at:
• PSD er forskjellig fra klinisk depresjon.
• Risikoen for å utvikle klinisk depresjon etter hjerneslag kan reduseres dersom PSF anerkjennes og hensyntas.

Basert på disse antagelsene tolker vi det dithen at mangelen på anerkjennelse, undergravingen av mestringsstrategier, frustrasjonen og skyldfølelsen kan bidra til en psykisk nedstemthet og muligens til klinisk depresjon over tid. Antagelsen om at fatigue kan føre til depresjon støttes blant annet av Young et al49 som skriver at “As a result, the experience of fatigue and subsequent role loss was felt to contribute to mood disturbance rather than, conversely, fatigue being a somatic manifestation of depression”.

Ideen vår er videre støttet av teorien om ”kampen for anerkjennelse”,50 samt forskning knyttet til tilsvarende tilstander. Teorien om ”kampen for anerkjennelse” ligger utenfor denne artikkelens fokus, men vi vil diskutere vår idé i lys av såkalte medisinsk uavklarte symptomer (MUS).36 MUS er en samling symptomer karakterisert som ”psykosomatiske” symptomer, deriblant fatigue.36 Selv om hjerneslag er en velkjent nevrologisk sykdom er ikke PSF det. Som diskutert over opplever slagrammede PSF som en udefinert tilstand.

Det er spesielt interessant å merke seg i denne sammenheng at vi i en tidligere studie fant at pasienter med radiologisk ubekreftet infarkt var mer plaget av fatigue, enn de med radiologisk bekreftet infarkt.13 Det er nærliggende å tro at diagnosen ”ubekreftet” kan oppleves av pasienten som en manglende anerkjennelse av situasjonen, hvilket avstedkommer usikkerhet og spekulasjon – parallelt til situasjonen MUS-pasienter står ovenfor.

I en studie undersøkte forskere prevalens- og insidensraten for stemningsleie og angst hos personer med henholdsvis forklarte fysiske symptomer (PHY), MUS, og kombinert MUS og PHY, sett i forhold til en referansegruppe uten symptomer i den generelle befolkningen.51 De fant at MUS var assosiert med den høyeste prevalensraten av svingninger i stemningsleie og angstdiagnoser, mens kombinasjonen av MUS og PHY var assosiert med en høyere insidensrate for svingninger i stemningsleie. Etter vår oppfatning vil en slagrammet som opplever fatigue være et typisk eksempel på en person som lider av kombinert PHY og MUS.
Basert på kvalitative intervjuer med 18 polikliniske pasienter med nevrologiske lidelser og MUS rapporterer Nettleton52 om vanskene med å leve med usikkerhet, det å måtte håndtere manglende legitimitet samt en motstand mot psykologiske forklaringer på deres lidelser. Nettleton anvendte en tilnærming basert på teorier om risiko og kroppen. Sentralt sto Baumans begrep om ambivalens,53 der det fremkommer at selve prosessen assosiert med ”problemløsning” og ”klassifisering” faktisk kan skape en ytterligere usikkerhet og angst. Vi er enige med Nettleton i at samfunnet ikke uten videre gir mennesker tillatelse til å være syke i fravær av en ”akseptert” patologi, og at samfunnet frykter slike anomalier.

heidi-ormstad_figur1

KONKLUSJON

Den presenterte biopsykososiale modellen indikerer at ved et hjerneslag vil en forstyrret nevrotansmisjon i hjernen, som et resultat av en immunrespons og KYN pathway-aktivering i akuttfasen, øke risikoen for påfølgende fatigue, men ikke (direkte) depresjon. Imidlertid kan slagrammede også utvikle depresjon over tid. Hypotesen vår er at risikoen for dette kan reduseres dersom fatiguesymptomene, som antas å være mer direkte biologiske konsekvenser av hjerneslaget, anerkjennes og hensynstas.

Referanser

1. Engel GL. The clinical application of the biopsychosocial model. Am J Psychiatry 1980;137(5):535-544. 2. Sadigh MR. Development of the biopsychosocial model of medicine. Virtual Mentor 2013;15(4):362-365. 3. Duncan F, Wu S, Mead GE. Frequency and natural history of fatigue after stroke: a systematic review of longitudinal studies. J Psychosom Res 2012;73(1):18-27. 4. Wu S, et al. Interventions for post-stroke fatigue. Cochrane Database Syst Rev 2015;7:Cd007030. 5. Kutlubaev MA, et al. Biological correlates of post-stroke fatigue: a systematic review Self-report fatigue questionnaires in multiple sclerosis, Parkinson’s disease and stroke: a systematic review of measurement properties Fatigue after stroke: manifestations and strategies Fatigue after stroke: frequency and effect on daily life [Post-stroke depression: recognition and treatment interventions]. Acta Neurologica Scandinavica 2011;22(3):240-248. 6. McColl BW, Allan SM, Rothwell NJ. Systemic infection, inflammation and acute ischemic stroke. Neuroscience 2009;158(3):1049-1061. 7. Smith CJ, et al. The immune system in stroke: clinical challenges and their translation to experimental research. J Neuroimmune Pharmacol 2013;8(4):867-887. 8. Lambertsen KL, Biber K, Finsen B. Inflammatory cytokines in experimental and human stroke. J Cereb Blood Flow Metab 2012;32(9):1677-1698. 9. Wang Q, Tang XN, Yenari MA. The inflammatory response in stroke. J Neuroimmunol 2007;184(1-2):53-68. 10. Brambilla R, Couch Y, Lambertsen KL. The effect of stroke on immune function. Mol Cell Neurosci 2013;53:26-33. 11. Doll DN, Barr TL, Simpkins JW. Cytokines: their role in stroke and potential use as biomarkers and therapeutic targets. Aging Dis 2014;5(5):294-306. 12. Ormstad H, et al. Serum levels of cytokines and C-reactive protein in acute ischemic stroke patients, and their relationship to stroke lateralization, type, and infarct volume. J Neurol 2011;258(4):677-685. 13. Ormstad H, et al. Serum cytokine and glucose levels as predictors of poststroke fatigue in acute ischemic stroke patients. J Neurol 2011;258(4):670-676. 14. Bensimon K, et al. Kynurenine and depressive symptoms in a poststroke population. Neuropsychiatr Dis Treat 2014;10:1827-1835. 15. Dantzer R, Kelley KW. Twenty years of research on cytokine-induced sickness behavior. Brain Behav Immun 2007;21(2):153-160. 16. Ronnback L, Hansson E. On the potential role of glutamate transport in mental fatigue. J Neuroinflammation 2004;1(1):22. 17. Fujigaki S, et al. Lipopolysaccharide induction of indoleamine 2,3-dioxygenase is mediated dominantly by an IFN-gamma-independent mechanism. Eur J Immunol 2001;31(8):2313-2318. 18. Pemberton LA, et al. Quinolinic acid production by macrophages stimulated with IFN-gamma, TNF-alpha, and IFN-alpha. J Interferon Cytokine Res 1997;17(10):589-595. 19. Ormstad H, et al. Inflammation-Induced Catabolism of Tryptophan and Tyrosine in Acute Ischemic Stroke. J Mol Neurosci 2013;51:893-902. 20. Darlington LG, et al. Altered kynurenine metabolism correlates with infarct volume in stroke. The European Journal of Neuroscience 2007;26(8):2211-2221. 21. Mo X, et al. Serum indoleamine 2,3-dioxygenase and kynurenine aminotransferase enzyme activity in patients with ischemic stroke. J Clin Neurosci 2014;21(3):482-486. 22. Ormstad H, Eilertsen G. A biopsychosocial model of fatigue and depression following stroke. Med Hypotheses 2015;85(6):835-841. 23. Ayerbe L, et al. Natural history, predictors and outcomes of depression after stroke: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry 2013;202(1):14-21. 24. Mead GE, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for stroke recovery. Cochrane Database Syst Rev 2012;11:Cd009286. 25. Fang J, Cheng Q. Etiological mechanisms of post-stroke depression: a review. Neurol Res 2009;31(9):904-909. 26. Spalletta G, et al. The etiology of poststroke depression: a review of the literature and a new hypothesis involving inflammatory cytokines. Mol Psychiatry 2006;11(11):984-991. 27. Smith RS. The macrophage theory of depression. Med Hypotheses 1991;35(4):298-306. 28. Maes M, et al. Significantly increased expression of T-cell activation markers (interleukin-2 and HLA-DR) in depression: further evidence for an inflammatory process during that illness. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1993;17(2):241-255. 29. Sluzewska A, et al. Indicators of immune activation in major depression. Psychiatry Res 1996;64(3):161-167. 30. Kim YK, et al. Cytokine imbalance in the pathophysiology of major depressive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007;31(5):1044-1053. 31. Leonard B, Maes M. Mechanistic explanations how cell-mediated immune activation, inflammation and oxidative and nitrosative stress pathways and their sequels and concomitants play a role in the pathophysiology of unipolar depression. Neurosci Biobehav Rev 2012;36(2):764-785. 32. Dahl J, et al. The plasma levels of various cytokines are increased during ongoing depression and are reduced to normal levels after recovery. Psychoneuroendocrinology 2014;45:77-86. 33. Ormstad H, et al. Serum levels of cytokines, glucose, and hemoglobin as possible predictors of poststroke depression, and association with poststroke fatigue. Int J Neurosci 2012;122(11):682-690. 34. Dantzer R, et al. Inflammation-associated depression: from serotonin to kynurenine. Psychoneuroendocrinology 2011;36(3):426-436. 35. Dahl J, et al. Ongoing episode of major depressive disorder is not associated with elevated plasma levels of kynurenine pathway markers. Psychoneuroendocrinology 2015;56:12-22. 36. Anderson G, Maes M, Berk M. Biological underpinnings of the commonalities in depression, somatization, and Chronic Fatigue Syndrome. Med Hypotheses 2012;78(6):752-756. 37. van der Werf SP, et al. Experience of severe fatigue long after stroke and its relation to depressive symptoms and disease characteristics. Eur Neurol 2001;45(1):28-33. 38. Ingles JL, Eskes GA, Phillips SJ. Fatigue after stroke. Arch Phys Med Rehabil 1999;80(2):173-178. 39. Ormstad H, et al. Activation of the Kynurenine Pathway in the Acute Phase of Stroke and its Role in Fatigue and Depression Following Stroke. J Mol Neurosci 2014;54(2):181-187. 40. da Rocha e Silva CE, et al. Is poststroke depression a major depression? Cerebrovasc Dis 2013;35(4):385-391. 41. Eilertsen G, Ormstad H, Kirkevold M. Experiences of poststroke fatigue: qualitative meta-synthesis. J Adv Nurs 2013;69(3):514-525. 42. Carlsson GE, Moller A, Blomstrand C. A qualitative study of the consequences of ’hidden dysfunctions’ one year after a mild stroke in persons <75 years. Disabil Rehabil 2004;26(23):1373-1380. 43. White JH, et al. Exploring the experience of post-stroke fatigue in community dwelling stroke survivors: a prospective qualitative study. Disabil Rehabil 2012;34(16):1376-1384. 44. Roding J, et al. Frustrated and invisible – younger stroke patients’ experiences of the rehabilitation process. Disabil Rehabil 2003;25(15):867-874. 45. Flinn NA, Stube JE. Post-stroke fatigue: qualitative study of three focus groups. Occup Ther Int 2010;17(2):81-91. 46. Jarvis A. Recovering from subarachnoid haemorrhage: patients’ perspective. Br J Nurs 2002;11(22):1430-1437. 47. Kirkevold M, et al. Fatigue after stroke: manifestations and strategies. Disabil Rehabil 2012;34(8):665-670. 48. Michael KM, Allen JK, Macko RF. Fatigue after stroke: relationship to mobility, fitness, ambulatory activity, social support, and falls efficacy. Rehabil Nurs 2006;31(5):210-217. 49. Young CA, et al. Poststroke fatigue: the patient perspective. Top Stroke Rehabil 2013;20(6):478-484. 50. Honneth, The struggle for recogntion. 1995, Cambridge: Polity press. 51. van Eck van der Sluijs J, et al. Medically unexplained and explained physical symptoms in the general population: association with prevalent and incident mental disorders. PLoS One 2015;10(4):e0123274. 52. Nettleton S. I just want permission to be ill: towards a sociology of medically unexplained symptoms. Soc Sci Med 2006;62(5):1167-1178. 53. Bauman, Modernity and ambivalence. 1991, Cambridge: Polity Press.