Få maksimal klinisk effekt af GLP-1-receptor agonister

Anders Jorsal | des 2019 | Fastleger |

Anders Jorsal
læge, ph.d.,
Diabetes og Hormonsygdomme,
Aarhus Universitetshospital

Behandlingen af patienter med type 2-diabetes undergår i disse år store forandringer, idet den bliver stadig mere individualiseret samtidig med, at man i den diabetiske konsultation skal håndtere kardiologiske såvel som endokrinologiske aspekter. Som følge af overenskomsten med regionerne skal den praktiserende læge have en endnu mere central position i behandlingen af type 2-diabetes. Det fordrer, at den praktiserende læge løbende holder sig opdateret og kommer til at spille en central rolle i varetagelsen af såvel den primære som den sekundære profylakse af kardiovaskulær sygdom hos patienterne. 

Heldigvis er praktiserende læger gode til at tage sig af ”den hele patient”. Hermed menes både til at rådgive om og motivere for livsstilsændringer – og også gode til, rent medicinsk, at håndtere de enkelte delelementer i det metaboliske syndrom. Det indebærer blandt andet, at patienter med kardiovaskulær sygdom og type 2-diabetes tilbydes behandling med præparatgrupperne GLP-1-receptor agonister og SGLT-2-hæmmere.I denne oversigtsartikel fremlægges den viden om GLP-1-receptor agonister, som vi har i dag. 

Fra diabetesmedicin til kardiovaskulær forebyggelse
Gennem de seneste fem år har vi fået en række nye glukosesænkende lægemidler med interessante kardiovaskulære effekter. Den nye æra begyndte, da EMPA-REG studiet blev fremlagt på den europæiske diabeteskongres i 2015. Det var egentligmålet at vise, at empagliflozin (Jardiance) ikke øgede den kardiovaskulære risiko, men studiet afslørede imidlertid en kardiovaskulær beskyttelse ved brug af lægemidlet. 

EMPA-REG studiet var det første i en lang række af studier af nyere glukosesænkende præparater med SGLT-2 hæmmere eller GLP-1-receptor agonister. Studierne har været med til at ændre behandlingsstrategien, som løbende diskuteres og opdateres af både praktiserende læger, endokrinologer og kardio-loger. 

Andre effekter end blodsukkerreduktion
Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) er et naturligt forekommende hormon, der udskilles fra tyndtarmen som respons på fødeindtagelse. Naturligt GLP-1 hormon nedbrydes hurtigt, hvorimod farmakologisk udviklet GLP-1-receptor agonister har længere biotilgængelighed. GLP-1-receptor agonister hæmmer hastigheden, hvormed ventriklen tømmes samt reducerer appetit og fødeindtagelse. Desuden fremmes den glukosestimulerede insulinsekretion samtidig med, at glukagon-frisætningen hæmmes, hvormed blodsukkeret reduceres. 

Der er nu flere endepunkts-studier, som har vist en klinisk relevant kardiovaskulær effekt ved behandling af patienter med type 2-diabetes med GLP-1-receptor agonister. Et af de første lægemidler, der viste en kardiovaskulær risikoreduktion var liraglutid (Victoza) i det såkaldte LEADER-studie. Liraglutid reducerede risikoen for det primære endepunkt bestående af død af kardiovskulære årsager, non-fatalt hjerteinfarkt eller non-fatal apopleksi med ca. 14%. 

Effekten af behandlingen er størrelsesmæssigt sammenlignelig med den, vi har set i studier af SGLT-2 hæmmerne, men den kardiovaskulære effekt af GLP-1-receptor agonister såvel som SGLT-2 hæmmerne kan ikke alene forklares ud fra lægemidlernes reduktion af blodsukker og må derfor tillægges andre mekanismer. Både eksperimentelle og humane studier af GLP-1-receptor agonisterne har vist en række interessante effekter med direkte og indirekte virkning på det kardiovaskulære system:

Vægttab
Vasodilatation
Natriurese
Blodtryksreduktion
Øget glukoseoptagelse i myokardiet

Studier på gnavere har endvidere vist en effekt på metabolismen af fedtsyrer og akkumulation af triglycerid, men effektstørrelsen hos mennesker er ikke klinisk relevant. Mens det antages, at effekten af SGLT2-hæmmerne primært skyldes hæmodynamiske forandringer, så mener de fleste, at effekten bag GLP-1 analogerne skyldes forebyggelse og reduktion af arteriosklerose.

Valg af behandling
Det er en meget positiv udvikling, at vi nu har nye og stærke resultater for to nyere lægemiddelgrupper indenfor type 2-diabetes. Det er især glædeligt, fordi vi har haft vanskeligt ved at dokumentere, at en intensiv og vedholden reduktion af blodsukker alene kan forlænge livet for patienter med type 2-diabetes. De nye behandlingsmuligheder gør os bedre i stand til at individualisere behandlingen.

Indtil videre er metformin stadig førstevalg til patienter med type 2-diabetes og hjertesygdom. Ifølge nationale og internationale guidelines er der frit valg mellem en GLP-1-receptor agonist og en SGLT-2 hæmmer, hvis patienten har normal hjertepumpefunktion. SGLT-2 hæmmerne er imidlertid det helt klare førstevalg i tilfælde af hjertesvigt, og der skal udvises forsigtighed ved anvendelse af en GLP-1-receptor agonist til patienter med hjertesvigt og NYHA-klasse IV.

GLP-1-receptor agonisterne kan med fordel anvendes helt ned til dialysegrænsen og endda med dokumenteret effekt på både vægt og blodsukker. Dette står i modsætning til SGLT-hæmmerne, som mister sin effekt på blodsukker ved nedsat nyrefunktion. Faktisk har SGLT-hæmmerne indtil for nylig ikke været tilladt til patienter med en estimeret GFR under 60 ml/min/1,73 m2. De nyeste guidelines åbner nu op for brugen af SGLT-2 hæmmere ned til en eGFR på 45 ml/min/1,73 m2.

GLP-1-receptor agonisterne synes også oplagte, hvis man eksempelvis har en overvægtig patient med type 2-diabetes uden andre kardiovaskulære risikofaktorer – og hvor man ønsker at optimere behandlingen af type 2-diabetes og igangsætte et vægttab. De fleste GLP-1-receptor agonister medfører et vedvarende vægttab mellem tre og fire kg. Ønsker man en endnu større vægtreduktion, kan eksempelvis det nyere lægemiddel semaglutid (Ozempic) anvendes. Omvendt bør man være varsom med anvendelse af en GLP-1-receptor agonist til patienter med diabetisk gastroparese, inflammatorisk tarmsygdom og pågående eller tidligere pancreatit.

KONKLUSJON

De danske guidelines anbefaler fortsat metformin som førstevalg til patienter med type 2-diabetes uagtet den kardiovaskulære status. I tilfælde af manifest hjertesygdom bør man tillægge behandling med en GLP-1-receptor agonist eller SGLT-2 under hensyntagen til sygdomshistorik og komorbiditet. 

En GLP-1-receptor agonist bør kraftigt overvejes til patienter med iskæmisk hjertesygdom og især ved samtidigt påvirket nyrefunktion eller ved et ønske om vægttab. I tilfælde af hjertesvigt skal en SGLT-2 hæmmer imidlertid altid foretrækkes.