Forebygging av venøs tromboembolisme ved kreft

Forebygging av venøs tromboembolisme ved kreft – hvilke pasienter kan DOAK være relevant for?

Anders Erik Astrup Dahm | Nov 2019 | Fastleger | Onkologi /hematologi |

Anders Erik Astrup Dahm
Avdeling for blodsykdommer, Akershus universitetssykehus,
Lørenskog, Norge og Institutt
for klinisk medisin,
Universitetet i Oslo

Trine-Lise Hannevik
Institutt for klinisk medisin,
Universitetet i Oslo

Helt siden Trousseau foreslo en sammenheng mellom venøs tromboembolisme (VTE) og kreft,1 har det vært klart at kreftpasienter har overhyppighet av VTE. Dette har siden blitt bekreftet i epidemiologiske studier.2 Risikoen for VTE er avhengig av krefttype og hvor pasienten befinner seg i det diagnostiske og behandlingsmessige forløpet. 

Krefttypene med høy relativ risiko for VTE er for eksempel bukspyttkjertelkreft og kreft i magesekken, mens kreft i prostata og bryst har lavere relativ risiko for VTE.2 Siden prostatakreft og brystkreft er blant de vanligste kreftformene, så vil likevel klinikere se flest pasienter med VTE blant disse pasientene. Kreftpasienter er mest utsatt for VTE rett før eller rett etter kreftdiagnosen3 og når de får kjemoterapi,4 men mindre utsatt når de er i remisjon, og så øker risikoen mot slutten av livet igjen.5,6 

Bør alle kreftpasienter få tromboseprofylakse?
Studier av indremedisinske pasienter viser at inneliggende kreftpasienter med tilleggssykdom har høy tromboserisiko, og det er bred enighet om at disse bør ha tromboseprofylakse dersom de ikke har for høy blødningsrisiko.7,8 

PROTECHT-studien fra 2009 og SAVE-ONCO-studien fra 2013 randomiserte polikliniske pasienter med solide tumorer til profylakse med lavmolekylært heparin (LMWH) eller placebo.9,10 Samlet konklusjon er at «numbers needed to treat» er for høyt til at dette kan anbefales rutinemessig til alle polikliniske kreftpasienter.8 

Hvordan velge ut kreftpasientene som har nytte av tromboseprofylakse?
Det er publisert flere risikoskårer for å skille kreftpasienter med høy risiko for VTE fra de med lav risiko. Den mest kjente kalles Khorana skår, etter førsteforfatter på den opprinnelige publikasjonen.11 En metaanalyse av alle studier på Khorana skår fant at 25 % av de som ble klassifisert som høy risiko fikk VTE.12 

Fordelen med Khorana skår er at den er validert i flere andre studier og nylig ble testet ut i to store studier av DOAK som tromboseprofylakse hos polikliniske kreftpasienter (omtalt nedenfor). En annen interessant skår er den østerrikske CATS skåren som kun bygger på D-dimer og tumortype, og dessuten er validert i en ekstern kohort.13 Det er ingen enighet om hvilken risikoskår som er den beste.

DOAK som tromboseprofylakse hos indremedisinske pasienter
Det er gjort noen profylaksestudier med DOAK hos inneliggende indremedisinske pasienter der 10-12 % av pasientene rapporterte kreft i sykehistorien (tabell 1). Studiene er gjennomført i forskjellige populasjoner og kan derfor ikke sammenliknes, men det er verdt å merke seg at alle DOAKene resulterte i færre VTE og flere alvorlige blødninger enn LMWH.

DOAK som tromboseprofylakse hos polikliniske kreftpasienter
I 2019 er det publisert to studier som testet ut de direktevirkende faktor Xa-hemmerne rivaroxaban (dose: 10 mg x 1) og apixaban (dose: 2,5 mg x 2) som profylakse mot VTE hos polikliniske kreftpasienter.17,18 Til forskjell fra tidligere studier så inkluderte disse studiene kun pasienter med økt risiko for VTE basert på Khorana skår (2 eller høyere). Dette gjenspeilte seg i høyere forekomst av VTE i placeboarmen i disse studiene (tabell 2). 

Både rivaroxaban og apixaban reduserte risikoen for VTE, men forskjellen fra placebo var større i apixaban-studien. Disse studiene hadde også noe forskjellig design og forskjellig kreftpopulasjon. «Numbers needed to treat» var lavere i begge disse studiene enn i de tidligere studiene med LMWH. 

Disse to studiene testet to nye prinsipper samtidig, nemlig om profylakse kunne gis ut ifra risikoskår og om rivaroxaban/apixaban var bedre enn placebo. Det disse studiene ikke testet var om DOAK er bedre, dårligere eller like bra som LMWH. Ut ifra profylaksestudiene gjort på indremedisinske pasienter vil man forvente at DOAK gir noe færre VTE og noen flere alvorlige blødninger enn LMWH. 

Behandlingsstudiene av VTE hos kreftpasienter hører også med i kunnskapsgrunnlaget for DOAK hos kreftpasienter. I de to største intervensjonsstudiene som ble gjort med edoxaban mot dalteparin og rivaroxaban mot dalteparin19,20 ga begge DOAKene litt færre tromboser og litt flere blødninger enn dalteparin. I disse studiene var særlig pasienter med gastrointestinal kreft utsatt for blødninger.

Retningslinjer om tromboseprofylakse hos kreftpasienter
Retningslinjer («Guidelines») for antikoagulasjonsbehandling er ofte svært grundige og arbeidskrevende prosesser som følger metoder som baserer seg på klinisk relevante spørsmålsstillinger belyst gjennom systematisk litteratursøk og metaanalyser. Når det gjelder trombose og kreft er det American Society of Clinical Oncology (ASCO), American Society of Hematology (ASH) og International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) som lager de viktigste retningslinjene.

ASCO har nylig publisert anbefalinger som tar hensyn til de to nye studiene på tromboseprofylakse med apixaban og rivaroxaban hos kreftpasienter.8 Der anbefaler de at kreftpasienter med Khorana skår 2 eller høyere får tromboseprofylakse med enten LMWH, rivaroxaban eller apixaban, gitt at det ikke er blødningsfare eller medikamentinteraksjoner. Både ISTH og ASH har varslet at de snarlig vil komme med anbefalinger om kreft og trombose.

DOAK og interaksjoner
Hemmere og induktorer av CYP3A4 og P-glykoprotein vil påvirke nivåene av alle DOAK. Noen medisiner gitt til kreftpasienter er sterke hemmere eller induktorer, og er kontraindisert sammen med DOAK, for eksempel dabrafenib og enzalutamid. 

Mange kreftmedisiner har svak/moderat eller ukjent grad av hemning/induksjon, for eksempel noen kvalmestillende medikamenter og glukokortikoider. Det vil forhåpentligvis komme kliniske data på medikamentinteraksjoner med DOAK hos kreftpasienter som kan gi sikrere kunnskap om hvilke medikamenter som er sikre å gi sammen med DOAK.

KONKLUSJON

ASCO anbefaler rivaroxaban, apixaban eller LMWH som tromboseprofylakse hos polikliniske kreftpasienter som får kjemoterapi med Khorana skår 2 eller høyere, som ikke har høy risiko for blødning og som det ikke foreligger medikamentinteraksjoner hos. DOAK kan trolig også spille en rolle ved tromboseprofylakse hos inneliggende pasienter, selv om dette spørsmålet ikke er omtalt i noen anbefalinger ennå. ASH og ISTH vil trolig komme med egne anbefalinger om ikke lenge.

Interessekonflikter
Dr. Dahm har mottatt forskningsstøtte fra Pfizer og har mottatt personlig honorar fra Pfizer, Bristol-Mayer Squibb, Novartis Norway, Bayer og MSD (Norge).
Dr. Hannevik har ingen interessekonflikter.

Referanser

1. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clinique Médicale de l’Hôtel-Dieu de Paris 1865;3:652-695. 2. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA 2005;293:715-722. 3. Blix K, Gran OV, Severinsen MT, et al. Impact of time since diagnosis and mortality rate on cancer-associated venous thromboembolism: the Scandinavian Thrombosis and Cancer (STAC) cohort. J Thromb Haemost 2018;16:1327-1335. 4. Lyman GH, Eckert L, Wang Y, Wang H, Cohen A. Venous thromboembolism risk in patients with cancer receiving chemotherapy: a real-world analysis. The Oncologist 2013;18:1321-1329. 5. Lyman GH. Venous thromboembolism in the patient with cancer: focus on burden of disease and benefits of thromboprophylaxis. Cancer 2011;117:1334-1349. 6. White C, Noble SIR, Watson M, et al. Prevalence, symptom burden, and natural history of deep vein thrombosis in people with advanced cancer in specialist palliative care units (HIDDen): a prospective longitudinal observational study. The Lancet Haematology 2019;6:e79-e88. 7. Schunemann HJ, Cushman M, Burnett AE, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: prophylaxis for hospitalized and nonhospitalized medical patients. Blood Advances 2018;2:3198-3225. 8. Key NS, Khorana AA, Kuderer NM, et al. Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2019:Jco1901461. 9. Agnelli G, Gussoni G, Bianchini C, et al. Nadroparin for the prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced solid cancer receiving chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Oncol 2009;10:943-949. 10. Agnelli G, George DJ, Kakkar AK, et al. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer. The New England Journal of Medicine 2012;366:601-609. 11. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111:4902-4907. 12. Mulder FI, Candeloro M, Kamphuisen PW, et al. The Khorana score for prediction of venous thromboembolism in cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Haematologica 2019;104:1277-1287. 13. Pabinger I, van Es N, Heinze G, et al. A clinical prediction model for cancer-associated venous thromboembolism: a development and validation study in two independent prospective cohorts. The Lancet Haematology 2018;5:e289-e98. 14. Goldhaber SZ, Leizorovicz A, Kakkar AK, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients. The New England Journal of Medicine 2011;365:2167-2177. 15. Cohen AT, Spiro TE, Buller HR, et al. Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients. N Engl J Med 2013;368:513-523. 16. Cohen AT, Harrington RA, Goldhaber SZ, et al. Extended Thromboprophylaxis with Betrixaban in Acutely Ill Medical Patients. The New England Journal of Medicine 2016;375:534-544. 17. Khorana AA, Soff GA, Kakkar AK, et al. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer. The New England Journal of Medicine 2019;380:720-728. 18. Carrier M, Abou-Nassar K, Mallick R, et al. Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. The New England Journal of Medicine 2019;380:711-719. 19. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism. The New England Journal of Medicine 2018;378:615-624. 20. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al. Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D). J Clin Oncol 2018;36:2017-2023.