Hva kommer etter dupilumab-behandling ved atopisk eksem

Kåre Steinar Tveit | okt 2018 | Dermatologi |

Kåre Steinar Tveit
seksjonsoverlege,
hudavdelingen,
Haukeland universitetssykehus

En lang rekke nye behandlingsalternativ for AD er i pipeline (figur 1 og 2). Disse retter seg mot å blokkere en spesifikk mekanisme innen immunsystemet. Det å blokkere et spesifikt kjemisk stoff innen signalveier som er sentrale i pathogenesen av AD, antas å være mer effektivt og mindre skadelig enn de preparatene vi tidligere benyttet, og som ofte påvirket immunsystemet på en mer gjennomgripende måte.

I teorien kan vi se for oss at det å blokkere den mest sentrale patologiske mediatoren i pathogenesen ved AD vil kunne maksimere effektiviteten i behandlingen og minimere de toksiske konsekvensene fra den samme behandlingen. Vi skal her gjennomgå de viktigste nyvinningene som nok ikke er like godt kjent for alle norske dermatologer.

Lebrikizumab
Lebrikizumab et monoklonalt antistoff som binder seg til løselig IL-13 med høy affinitet og forhindrer dermed IL-13Rα1/IL-4Rα heterodimerizering og signaloverføring inn i cellen. Ved AD er det påvist økt mengde IL-13 i hudbiopsier sammenlignet med ikke atopikere, og verdien korrelerer med alvorlighetsgraden av AD. Økt mengde IL-13 nedregulerer flere sentrale barriereproteiner. Lebrikizumab er også testet ut i behandling av astma hos voksne.

De innledende studiene viste signifikant forbedring av FEV1 kun hos pasienter med et i utgangspunktet høyt nivå av periostin, som er en biomarkør assosiert med økt Th2-aktivering. Antall luftveiseksaserbasjoner ble også redusert. Av bivirkninger ble det rapportert økt innslag av muskel-/skjelettbivirkninger i aktiv behandlingsarm. Totalt er det utført 11 RCT på astmapasienter, og selv om fase II-studiene var positive, var det kun 1 av 2 fase III-studier som viste signifikans på antall astmaanfall.

Totalt er det utført 3 studier med lebrikizumab på pasienter med AD, hvorav 2 er gjennomført og et er pågående. Denne forventes avsluttet i mai 2019. I den ene fase II-studien hvor lebrikizumab ble brukt som tilleggsbehandling til TCS (topikale kortikosteroider), var det signifikant flere som oppnådde EASI50 i aktiv arm (82,4 % versus 62,3 %) sammenlignet med de som fikk placebo + TCS. Den høye skåren også i placebogruppen kan forklares ut fra bruk av steroider i studien.

Tralokinumab
Dette er et mAb som blokkerer IL-13. Den var først testet ut på astmapasienter hvor den ikke nådde sitt primær endepunkt, som var å redusere sykdomsaktivitet i henhold til fastsatte internasjonale kriterier (ACQ6) selv om den reduserte bruken av betta2-agonister. På subgruppenivå så en imidlertid betydelig økt positiv påvirkning av tralokinumab på de pasientene som hadde høye utgangsverdier av IL-13. Dette indikerer bedre effekt hos pasienter med høyest Th2 polarisert sykdom.

I fase II-studier på AD-pasienter har tralokinumab vist signifikant bedre effekt enn placebo ved at 73,4 % av de som fikk tralokinumab, oppnådde EASI 50 (50 %
reduksjon i EASI-skår) etter 12 uker mot 51,9 % i placebogruppen. Fra et pasientperspektiv kan en argumentere med at det var ennå viktigere at aktiv behandlingsarm oppnådde signifikant bedring i DLQI og klø-parametrene sammenlignet med placebo. Bivirkninger var først og fremst relatert til luftveier.

Ustekinumab
Denne behandlingen krever identifisering av de riktige pasientene med riktig cytokinprofil aktivering. Blokkering av IL-23 er tenkt å ha en dual rolle i behandling av AD. Basert på det vi kjenner til så er teorien at IL-23 er tenkt å fremme økt aktivering av både Th1 til en viss grad og Th17-celler hvor Th17 er involvert i den akutte fasen, mens Th1 får en viss betydning når sykdommen går over i kronisk fase. Det virker dermed relevant å blokkere både IL-12 og ikke minst IL-23 og der igjen blokkere både Th17 og Th22. Ustekinumab er nettopp et slikt dobbelt blokkerende mAb ved å binde seg til p40 som er felles for både IL-12 og IL-23. Basert på positive observasjoner fra kasuistikker hvor en hadde observert effekt av behandlingen, viste to RCT ingen signifikant effekt ved ustekinumab.

I den ene studien ble det kun gitt 2 doser (uke 0 og uke 4) med vurdering av effekt i uke 12 og uke 24. I den andre studien ble det observert klar trend i retning av effekt under behandling med ustekinumab, men effekten var ikke signifikant sammenlignet med placebo. Det disse studiene har vist er at eventuelle nye studier med ustekinumab ikke kan gjennomføres basert på dosering og intervaller brukt i psoriasis-studiene. Studiene bør også være lenger når vi vet at platået ved behandling av psoriasispasienter først kommer etter uke 24. Positivt utfall i case-studier indikerer bedre effekt med kortere intervaller for eksempel hver 8. uke.

Sekukinumab
Det er registrert 3 fase ll-studier på clinicaltrial.gov som omtaler sekukinumab og atopisk eksem. Den første studien var ferdig vinteren 2018, men det foreligger ikke publiserte resultater ennå. De to øvrige studiene er underveis eller planlegges oppstartet og vil ikke være ferdige før i 2019/20. Rasjonale for å teste ut IL-17-blokker er at det ved intrinsisk (intrinsic) AD, asiatisk AD og pediatrisk AD er påvist økt innslag av aktivitet i Th17-aksen sammenlignet med ekstrinsisk (extrinsix) AD og AD hos europeere/nordamerikanere. Studien som ble avsluttet i 2018, sammenlikner 22 pasienter med intrinsisk AD med 22 pasienter med ekstrinsisk AD for å se om secukinumab kan ha en rolle ved enkelte typer av AD. På nåværende tidspunkt er det ukjent når data fra studien blir gjort tilgjengelig.

Anti-interleukin-31/ Anti interleukin-31-reseptor
IL-31 tilhører IL-6-familien. Dette cytokinet produseres hovedsakelig av Th2-celler og i mindre grad av dendrittiske celler, mast-celler og monocytter. IL-31-nivåer i serum korrelerer med sykdomsgrad og alvorlighet ved AD. IL-31 står sentralt i patogenesen av kløe ved AD, da det er funnet økte mengder IL-31 og IL-31R (IL-31-reseptor) på keratinocyttene både på affisert og uaffisert hud hos pasienter med AD sammenlignet med friske individer. Andre funn som støtter sammenhengen mellom IL-31 og kløe, er oppregulering av IL-31R på keratinocytter av Th1 cytokinet INF-gamma, påvisning av IL-31R på dorsalgangliene og det at genpåvirkede mus med økt IL-31 klør mer enn de som har normalt/lite IL-31.

Nemolizumab
Det monoklonale antistoffet nemolizumab er et antistoff mot IL-31R. På clinicaltrials.gov identifiseres 3 studier hvorav to er fullført og en vil bli avsluttet høsten 2018. I den første studien var det 50 % reduksjon av kløe hos pasienter behandlet med nemolizumab 4 uker etter oppstart av behandlingen, mens det var 20 % reduksjon i placebogruppen p < 0,05. Det var også økt søvnkvalitet i aktiv arm samt redusert bruk av TCS sammenlignet med placebogruppen. Denne studien hadde ingen registrering av sykdomsaktivitet for huden for øvrig.

I en fase II-studie over 12 uker hvor nemolizumab ble gitt hver 4. uke, var det en doseresponseffekt på kløe med 63,1 % reduksjon av kløe i høydosegruppen. Alle forandringer var signifikant mot placebo. Det var også en doseresponseffekt på EASI-reduksjon som ikke nådde signifikans mot placebo etter 12 uker (aktiv arm: ca. 41 % reduksjon i EASI-skår versus 26,6 %
i placebogruppen). I ekstensjonsstudien av denne studien hvor alle deltakerne fikk nemolizumab i ulike doseringer fra uke 12 til uke 64, var det ytterligere betydelig bedring i EASI-skår med et prosentmessig fall i EASI fra uke 0 på henholdsvis 75,8 og 78,9 % i de to høyeste doseringsgruppene.

Det er også gjennomført en fase I-studie med monoklonalt antistoff (BMS-981164) mot IL-31 (ikke reseptoren). Studien var avsluttet våren 2015, men ingen data er publisert til dags dato.

TSLP (Thymic Stomal Lymfopoitin) og Anti-OX40
TSLP er en keratinocytt derivert cytokin. Det er påvist forhøyde verdier i keratinocytter hos atopikere, i vevsprøver hvor det samtidig forelå brudd på hudbarrieren og i serum hos både barn og voksne med AD. Den økte produksjonen av TSLP i keratinocyttene er også fremmet av tilstedeværelsen av Staf. Aurus. TSLP har en lang rekke immunologiske effekter og kan blant annet aktivere myeloid dendrittiske celler, gi økt Th2-respons, aktivere mast- og NK-T-celler med mere. TSLP gir økt Th2-aktivering ved å oppregulere OX40L-, CD80- og CD86-reseptorer på dendrittiske celler.

Dette medfører stimulering av naive T-lymfocytter til å bli cytokinproduserende Th2-lymfocytter. TSLP kan også i mindre grad direkte aktivere T-lymfocytter til Th2-celler. TSLP og OX40L ligger oppstrøms for blokkade av IL-4 og gir det teoretiske bidraget for en antatt klinisk effekt ved å blokkere disse 2 slik en har observert for sentrale cytokiner ved psoriasis. Her synes oppstrøms blokade for IL-17 av IL-23 å gi en ytterligere bedret klinisk respons enn det å bare blokkere IL-17.

Tezepelumab
Tezepelumab er en mAb som er rettet mot sirkulerende TSLP. Det er gjennomført en fase I- og en fase II-studie. Selv om fase II-studien var avsluttet i 2016, foreligger ingen publiserte resultater. Det er således ukjent i dag hvilken plass blokkade av TSLP vil få i fremtiden. En annen TSLP-blokker (MK-8226) ble testet ut i en fase I-studie på atopisk eksem. Denne ble relativt hurtig terminert uten at årsak ble oppgitt. Det pågår for øvrig studier med tezepelumab på astmapasienter, kronisk obstruktiv lungesykdom, eosin-ofil øsofagitt og på katteallergi hvor behandlingsmålet er reintroduksjon av intoleranse.

GBR 830
GBR 830 monoclonalt antistoff er en OX40-antagonist. Det er foreligger ingen publiserte studier vedrørende effekt ved AD, men en pressemelding fra firmaet uttalte at 17 av 23 pasienter som hadde vært med i studien, oppnådde minst en EASI 50-respons. En fase IIb-studie er startet opp våren 2018.

Fezakinumab (ILV-094)
Dette er et antistoff som blokkerer virkningen av IL-22, som er sentral i både akutt og kronisk AD. En fase II-studie er pågående opprinnelig planlagt med 60 pasienter randomisert til 2 : 1 (aktiv: placebo). Resultater fra denne studien foreligger som en posterpresentasjon og viser signifikant reduksjon i SCORAD (46,2 % versus 22,6 % hos placebogruppen, p < 0,05) hos AD-pasienter som i utgangspunktet hadde alvorlig AD (SCORAD > 50). Det er ellers gjennomført én studie på psoriasispasienter og én på RA-pasienter, men resultatene er aldri blitt offentliggjort og indikasjonene synes forlatt.

ARGX-112/LPO145
IL-22R-blokker hindrer binding til reseptoren av både IL-22 og IL-20. Fezakinumab blokkerer kun IL-22-cytokinet. Oppstart fase I fra mai 2018.

Små-molekylær behandling
Janus Associated Kinase – Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK-STAT) inhibitors
JAK-STAT-signalveien aktiveres av flere cytokiner som er sentrale i pathogenesen ved AD (se figur 2). Ved aktivering av dette systemet får en forsterket den dysregulerte immunresponsen som ses ved AD. I tillegg oppstår en forsterking av Th2-celleresponsen, ytterligere økning i antall eosinofile og undertrykking av regulatoriske T-celler. I tillegg vil JAK-STAT-signalveien når den blir aktivert av IL-4, IL-13 og TSLP, oppregulere uttrykket av epidermal avledete chemokiner i tillegg til økt produksjon av en lang rekke pro-inflammatoriske cytokiner. Samtidig skjer en nedregulering av strukturelle epidermale proteiner som filaggrin, involucrin og loricrin med påfølgende reduksjon av hudbarrierefunksjonen. Nedregulering av AMP (antimikrobielle proteiner – kroppens egenproduserte antibiotika)-produksjon som B-defensin og LL-37 (cathelecidin) vil gi økt risiko for infeksjoner assosiert med AD.

Det er således store forventninger vedrørende behandlingseffekt ved å blokkere denne signalveien som fungerer som den mest sentrale signalveien som AD-typiske Th2-cytokiner stimulerer for å drive sykdomsprosessen fremover. Det er identifisert 4 ulike monomerer av JAK-reseptoren JAK 1-3 og TYK 2. Disse kan settes sammen på en lang rekke måter når de danner den funksjonelle JAK-reseptoren (heterodimeren som består av to monomerer) og forklarer langt på vei det mangfold av intracellulære reaksjoner aktivering av denne reseptoren kan medføre. En interessant liten detalj er vært å merke seg. Mens det ved både psoriasis og alopecia areata kun er identifisert en oppregulert JAK-signalvei, så er det ved AD økt signaloverføring gjennom alle 4 JAKene, noe som er et ytterligere eksempel på at pathogenesen og behandlingen ved atopisk eksem er mer kompleks og sammensatt enn det den er for for eksempel psoriasis.

Topikale JAK-hemmere
Innen lokale JAK-hemmere har jeg identifisert 3 ulike midler: Tofacitinib, Ruxolitinib og Delegocitinib.

Delegocitinib (JTE-052/LEO124249) viste i en fase II-studie på 327 japanske voksne atopikere med moderat til alvorlig sykdom signifikant forbedring av EASI-skår etter 4 uker. Denne effekten var sammenlignbar med de som hadde fått topical tacrolimus i studien.

Tofacitinib viste like oppmuntrende resultater i en fase IIa-studie fra 2016 hvor en testet ut en 2 % topical formular. Denne konkluderte med signifikant reduksjon i EASI-skåren sammenlignet med placebo.

Ruxolitinib har gjennomført en fase II-studie på AD som ble avsluttet i mars 2018, og resultater foreligger ikke ennå. Ingen topikale JAK-inhibitorer har pr i dag startet opp fase III-studier på AD-pasienter.

Systemiske JAK-hemmere
Tofacitinib: Tofacitinib hemmer cytokinet IL-4 direkte med påfølgende reduksjon i inflammasjon. Det er pågående studier med tofacitinib innen psoriasis, AD og alopecia areata. Siden tofacitinib er en pan-JAK-hemmer, hemmer den alle JAK-reseptorene (JAK 1-3) med større risiko for bivirkninger, som også er rapportert ved bruk av større doser i enkelte studier.

Baricitinib: Dette er en JAK 1- og JAK 2-blokker. Det er gjennomført en fase II-studie med dette medikamentet på 124 AD-pasienter. En fant signifikant flere pasienter som oppnådde EASI50 i gruppen som hadde fått barcitinib 4 mg (61 %) versus placebo (37 %). Toleransen er generelt god selv om det er en liten økning i infeksjonsfaren og en liten risko for fall i nøytrofile og Hb.

Øvrige systemiske JAK-hemmere:
Upadacitinib: Identifiserer 5 studier på clinicaltrial.gov, men ingen av disse studiene er avsluttet og er enten pågående (ferdig inkludert) eller i rekrutteringsfasen/planleggingsfasen. Preliminære data fra en fase II-studie på 167 pasienter med AD skal ha vist EASI-90 respons og IGA på 0-1 i uke 16 hos 50 %
av pasientene behandlet med 30 mg daglig.

Preliminære data presentert på EADV-2017 på JAK-hemmeren med den kryptiske betegnelsen PF-04965842 viste at 44 % av de som fikk 200 mg av det aktive stoffet, oppnådde en IGA på 0-1.

Lp0184: Systemisk JAK1-hemmer i utviklingsfasen. Ingen kliniske studier.

Fosfodiesterase 4-hemmer (PDE4-hemmer)
Leukocytter hos pasienter med atopisk eksem har økt PDE-aktivitet sammenlignet med ikke-atopikere. Denne økte aktiviteten synes å være et pan – atopisk problem da den også er påvist hos de med allergisk rhinitit uten AD. Den økte PDE-aktiviteten gir økt histaminfrigjøring og IgE-produksjon. Basert på tidlige observasjoner utført på 80-tallet hvor en påviste at PDE-blokade kunne normalisere basofil histaminfrigjøring og lymfocytt IgE-produksjon, valgte en å gå videre med kliniske studier med topikale PDE-4-hemmere. I disse studiene ble det demonstrert signifikant bedre effekt på AD-utslettet enn placebo. Effekten var dessverre svakere enn det en fant ved bruk av lokale steroider.

Crisborole
På grunn av dette har videreutvikling av lokale PDE-4-hemmere ikke vært et satsningsområde, og det tok mange år før den første PDE-4-blokkeren (crisaborole-salve) fikk FDA godkjenning i 2016 og EMA godkjenning i 2018. Preparatet kan brukes til behandling av barn fra 2 års alder med mild til moderat AD. Crisaborole har særdeles god effekt mot kløe og demper ellers inflammasjon i huden. Det er godt tolerert, og hyppigste bivirkning er noe smerte på applikasjonssteder (4,4 % i en studie). For kortisonskeptikerne kan topikal PDE-4-hemming være et behandlingsalternativ ved lettere eksemforandringer, ikke minst for å sikre bedre pasientoppfølging. 

Apremilast
Apremilast som er en peroral PDE-4-blokker, er godkjent for bruk til obstruktiv lungesykdom, psoriasis og psoriasis i hele Europa bortsett fra Norge. I en åpen pilotstudie på voksne med AD fant en signifikant redukasjon i EASI-skår, kløe og DLQI. Selv om effekt er sett, må disse verifiseres i større fase III-studier som venter på seg.

CRTH-reseptorantagonister
Reseptorer på celleoverflaten til Th2 kan binde prostaglandin D2 og dermed fremme inflammasjon. CRTH2-aktivering antas å være involvert i den allergologiske utvikling og Th2-stimulering. To småmolekylære CRTH2-antagonister har vært testet i fase II-studier (fevipiprant og timapiprant), men ingen studier er publisert. Ved gjennomgang av tilgjengelig informasjon fra clinicaltrial.gov synes det å foreligge marginal forbedring i EASI-skår for fevipiprant og forverring for timapiprant som kan forklare at det ikke foreligger publisert materiale.

Histamin 4-reseptorblokkere (H4R)
H1R-blokkade er ikke anbefalt I behandling av AD i dag på grunn av manglende effekt. H4R ble tidlig på 2000-tallet funnet å ha en påvirkning på immunrespons som også kunne tenkes å påvirke pathogenesen ved AD. Den første studien med H4R-antagonisten JNJ-39758979 hadde god effekt på inflammasjon og kløe ved AD hos japanske pasienter, men ble terminert da to deltakere utviklet uttalt agranulocytose. Nylig er det gjennomført en ny studie som antas vil bli publisert i J Allergy Clin Immunology i løpet av høsten 2018. Dette var en RCT hvor en testet ut H4R-blokkeren ZPL-3893787/placebo på 98 voksne AD-pasienter med moderat til alvorlig sykdom. Resultater som er lekket ut, viser 50 %
reduksjon i EASI-skår.

Lipoxin
Dette er endogene, anti-innflammatoriske molekyler avledet av metabolisk nedbrytning fra arakidonsyre. Disse molekylene aktiveres under inflammasjon og har evnen til å hemme produksjon av proinflammatoriske cytokiner som IL-12, IL-13 i tillegg til en del leukotriener. I en RCT på pasienter 1-12 år med AD ble lipoxinkrem (LXA4) sammenlignet med mometasonfuroatkrem. Studien viste at lipoxin reduserte AD-symptomer og bedret livskvalitet like godt som sterk topikal kortikosteroidsalve.

Behandling av kløe ved AD
Det foreligger mye spennende her, men kort oppsummert gjøres det studier på NK1 reseptorantagonister (tradipitant og serlopitant) og κ-opioid reseptoragonister (asimadoline). I tillegg er IL-31 en sentral aktør, og det pågår studier (se eget avsnitt). To større fase II-studier på henholdsvis serlopitant og asimadoline er nylig avsluttet, men resultatene er ikke kjent.

KONKLUSJON

Det forskes intenst for å finne nye og bedre behandlingsmåter ved AD. Så langt synes resultatene å være mest spennende ved IL-13- og IL-22-blokkade når det gjelder klinisk effekt og IL-31-blokkade i behandling av kløe. Flere av de småmolekylære behandlingsalternativene virker også spennende, og det pågår flere kliniske studier for å vise deres effekt. I fremtiden kan vi håpe på målrettet og individuell behandling basert på den enkelte pasients biomarkørprofil og en ennå større forståelse av pathogenesen ved AD.