Influensa – alltid relevant

Steffen A. Slettevoll | mai 2018 | Infeksjon/Vaksinasjon |

Steffen A. Slettevoll
stipendiat, Influensasenteret,
Klinisk institutt 2,
Universitetet i Bergen

Abira Paramsothy
stud. med,
Universitetet i Bergen

Rebecca J. Cox
professor,
Klinisk institutt 2,
Universitetet i Bergen,
leder, Influensasenteret,
Haukeland Universitetssjukehus

Influensavirus er en stor byrde for folkehelsen i verden og er årsaken til 250 – 500 000 dødsfall årlig. Influensa spres vanligvis gjennom dråpe- og kontaktsmitte og har en inkubasjonstid på én til fire dager. Vanlige symptomer på ukomplisert influensa har ofte lav prediksjonsverdi, spesielt hos yngre barn og eldre, og fravær av influensasymptomer utelukker ikke influensasykdom.

Influensa kan forårsake primær viral pneumoni, eksaserbasjon av underliggende sykdommer og sekundære infeksjoner som bakteriell pneumoni, og personer med risikofaktorer (tabell 1) får oftere livstruende sykdom.

Fire typer influensavirus er kjent, der tre forårsaker sykdom i mennesket. Influensa type A deles inn i subtyper basert på overflateproteinene hemagglutinin (HA) og neuraminidase (NA), som det finnes henholdsvis 18 og 11 subtyper av (figur 1). HA er en homotrimer som består av to deler; et globulært hode og en stamme som er bundet sammen.1

Hodet er den immundominante delen av HA, men er også mest utsatt for punktmutasjoner som endrer immunogenisiteten og er årsaken til de årlige influensaepidemiene. Pandemier forårsakes av virus med en helt ny genetisk sammensetning, som medfører at en stor andel av populasjonen ikke har immunologisk beskyttelse mot viruset.2

Stammen av HA-proteinet inneholder derimot en rekke høyt konserverte områder som deles av influensavirus på tvers av subtyper som H1N1, H3N2 og fugleinfluensavirus som H5N1 (3). HA deles inn i gruppe 1, hvor vi finner H1 og H5, og gruppe 2, som består av blant annet H3 og H7.4,5 Antistoff som binder til HA-stammen, kan hemme infeksjon ved å forhindre at viruset fusjonerer med vertens cellemembran.3 Nøytraliserende antistoff som binder til stammen, kan også mediere antistoffavhengig celledød. Da vil celler infisert med influensa bli drept av hittil ukjente cellulære forsvarsmekanismer. De nøytraliserende antistoffene har vist seg å beskytte mus mot dødelige doser influensavirus.6

Dagens influensavaksiner
Vaksinasjon er per dags dato den mest effektive formen for profylakse mot influensasykdom. Dagens vaksiner er blitt brukt i over 50 år, er meget trygge og gir god beskyttelse når vaksinen overensstemmer med de sirkulerende virusene. Årlig vaksinasjon er anbefalt for risikogrupper, som utgjør totalt nesten 1,5 millioner mennesker i Norge (tabell 1), og anbefales sammen med pneumokokkvaksine for eldre personer.

Dagens vaksiner genererer antistoff som er spesifikke kun mot subtypene inkludert i vaksinen, og som i all hovedsak er rettet mot det immundominante hodet av HA.6 Immunogenisiteten til influensavaksiner blir, delvis av historiske årsaker, vurdert ved å måle økningen av influensaspesifikke antistoff i blod ved hjelp av hemagglutinasjons-inhiberingsanalyse (HI). HI er den eneste aksepterte analysen som gir et kvantitativt substitutt for det kliniske utfallet, hvor et titer ≥ 40 er anerkjent som en grenseverdi som gir 50 % beskyttelse mot influensa-infeksjon, basert på eldre studier som definerte dette ut i fra infiserte personer.7 Spesifikt måler HI mengden antistoff som er rettet mot hodet av HA. Denne metoden har dog vist seg ikke alltid å predikere beskyttelse mot influensa, da antistoff rettet mot andre deler av viruset også spiller en signifikant rolle i immunitet og beskyttelse mot influensa.8

Dagens sesongvaksiner mot influensa gir beskyttelse, men effektiviteten er ofte lav på grunn av virusets evne til endring og vår manglende evne til å forutsi hvordan viruset vil endre seg. Nye vaksinasjonsstrategier etterstrever å rette antistoffresponsen mot konserverte regioner av viruset som stammen av HA-proteinet fremfor hodet, som kan gi beskyttelse mot langt flere subtyper virus, inkludert alle de sirkulerende som årlig endrer immunogenisiteten.9

Håpet er at vi en dag kan generere en universell influensavaksine som gir langvarig beskyttelse på tvers av influensatyper og -subtyper, epidemiske og pandemiske virus. Ettersom HI har en rekke tilkortkommenheter, deriblant kan den ikke detektere antistoff mot andre deler av influensavirus enn hodet til HA, er det også nødvendig å utvikle nye analyser som både kan bedre predikere beskyttelse og måle antistoff med andre spesifisiteter.

Er vi på vei mot en universell influensavaksine?
Antistoff med en bred nøytraliseringsevne kan dannes på to måter. Man kan vaksinere på ordinært vis mot sesonginfluensa, for deretter å gi booster-doser med en ny type vaksine, inkludert kimære HA, som består av samme stamme, men med et nytt og irrelevant HA hode. Alternativt kan man vaksinere med HA-protein som mangler hode og har kun stamme. Førstnevnte strategi, bruk av kimære HA-proteiner, har vist seg å være mest lovende for å danne antistoff mot de konserverte delene av stammen. Det finnes også strategier hvor formålet er å danne antistoff mot andre konserverte deler av viruset.

I en nylig utført studie av Jacobsen et al.10 har de funnet at en nyutviklet ELISA-metode potensielt kan erstatte HI. I den studien sammenlignet de flere forskjellige analyser og hvor godt disse klarte å forutse det kliniske utfallet. De benyttet serumprøver fra to forskjellige kliniske studier, en hvor personer ble vaksinert mot sesonginfluensa A(H1N1) og en annen hvor de ble vaksinert mot fugleinfluensa A(H5N1). HA fra disse virusene tilhører begge gruppe 1 hvor stammene er høyt konserverte.

Figur 2A viser mengden antistoff mot HA-hodet fra A(H1N1) målt med det tradisjonelle HI. Personer som fikk fuglinfluensa A(H5N1)-vaksinen, produserte ikke antistoff mot A(H1N1). Figur 2B viser prøver fra samme personer, men målt med en nyere metode, ELISA. Her kom det tydelig frem at personer som fikk vaksine mot A(H5N1), produserte antistoff mot HA-stammen fra A(H1N1). Med andre ord produserte personer som ble vaksinert mot fugleinfluensa, kryssreaktive antistoff mot sesonginfluensa. Disse kryssreaktive antistoffene lot seg ikke måle med konvensjonelle metoder som HI, men var mulig å måle med andre metoder, hvor ELISA er den mest anvendelige og treffsikre.

For å undersøke om kryssreaktive antistoff målt med ELISA også ga beskyttelse mot heterosubtypiske virus, ble serum fra de vaksinerte personene overført til mus, som deretter ble utsatt for dødelig dose A(H1N1).

Blant mus som fikk serum fra personer vaksinert mot A(H1N1), overlevde ikke de fleste dødelig dose av A(H1N1). Samtidig overlevde samtlige mus som fikk serum fra personer vaksinert mot A(H5N1), dødelig dose med A(H1N1). I tillegg vart disse musene mindre sykt enn de som fikk serum fra personer vaksinert mot A(H1N1). Dette betyr at personer som ble vaksinert mot A(H5N1), ikke bare produserer kryssreaktive antistoff mot HA-stammen, men at disse antistoffene medierer beskyttelse mot dødelig dose fuglinfluensa (heterosubtypisk virus). Ved å måle nivåene av antistoff mot HA-stammen ved hjelp av ELISA kan vi bedre forutse effekten av influensavaksiner.

Jacobsen et al.10 har på elegant vis demonstrert tilkortkommenheter med dagens metoder som benyttes til å predikere virkningen av influensavaksiner, og har kommet med overbevisende innspill angående hvilke metoder som gir en bedre prediksjonsverdi. Her mener de at ved å bruke ELISA vil det også være mulig å måle antistoff som binder til konserverte deler av stammen og korrelerer meget godt med beskyttelse.

KONKLUSJON

For å nå målet om en universell influensavaksine trenger vi en større forståelse av antistoff med bred nøytraliseringsevne, hvordan generere disse og hvordan vedlikeholde responsen over tid. Flere innovative metoder har vist seg å kunne predikere virkningen av influensavaksiner bedre enn dagens metoder, og det pågår kliniske forsøk med mulige universelle vaksinekandidater i mennesker.

Referanser

1. Samji T. Influenza A: Understanding the viral life cycle. Yale J Biol Med 2009 Dec;82(4):153-159. 2. Treanor J. Influenza vaccine-outmaneuvering antigenic shift and drift. The New England Journal of Medicine 2004 Jan;350(3):218-220. 3. Sui J, Hwang WC, Perez S, Wei G, Aird D, Chen LM, Santelli E, Stec B, Cadwell G, Ali M, et al. Structural and functional bases for broad-spectrum neutralization of avian and human influenza A viruses. Nature Structural & Molecular Biology 2009 Jan;16:265-273. 4. Tong S, Zhu X, Li Y, Shi M, Zhang J, Bourdeois M, Yang H, Xianfeng C, Recuenco S, et al. New World Bats Harbor Diverse Influenza A Viruses. PLoS Pathogens 2013 Oct;9(10):e1003657. 5. Wu Y, Wu Y, Tefsen B, Shi Y, Gao GF. Bat-derived influenza-like viruses H17N10 and H18N11. Trends in Microbiology 2014 Apr;22(4):183-191. 6. Krammer F, Palese P. Advances in the development of influenza virus vaccines. Nature Reviews Drug Discovery 2015 Feb;14:167-182. 7. Cox RJ, Correlates of protection to influenza viruses, where do we go from here? Human Vaccines and Immunotherapeutics 2013 Jan;9(2):405-408. 8. Pica N, Hai R, Krammer F, Wang TT, Maamary J, Eggink D, Tan GS, Krause JC, Moran T et al. Hemagglutinin stalk antibodies elicited by the 2009 pandemic influenza virus as a mechanism for the extinction of seasonal H1N1 viruses. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2012 Feb;109(7):2573-2578. 9. Andrews S, Huang Y, Kaur K, Popova LI, Ho IY, Pauli NT, Dundand CJH, Taylor WM, Lim S. Immune history profoundly affects broadly protective B cell responses to influenza. Science Translational Medicine 2015 Dec;7:316. 10. Jacobsen H, Rajendran M, Choi A, Sjursen H, Brokstad KA, Cox RJ, Palese P, et al. Influenza virus hemagglutinin stalk-specific antibodies in human serum are a surrogate marker for in vivo protection in a serum transfer mouse challenge model. mBio 2017 Sep;19;8(5):e01463-17.