Innvirkning av fedme på resultater etter laparoskopisk distal pankreasreseksjon

Kardiovaskulære endepunktsstudier ved diabetes – hva betyr de?

Bente Kilhovd | Mar 2017 | Diabetes / Hjerte-Kar | Fastleger |

Bente Kilhovd
overlege, dr.med.,
avdeling for endokrinologi,
sykelig overvekt og
forebyggende medisin,
Oslo universitessykehus

Forekomsten av diabetes type 2 og overvekt er betydelig økende i verden i dag, og i USA finnes begrepet «diabesity».1 Diabetes, og særlig diabetes type 2, er forbundet med en økt risiko for hjerte- og karsykdom. I lang tid har diabetes type 2 blitt regnet som en uavhengig risikofaktor for hjerte- og karsykdom.2,3

I løpet av de siste årene har sykelighet og dødeligheten på grunn av hjerte- og karsykdom blitt redusert i befolkningen generelt, også ved diabetes type 2. Det er imidlertid fortsatt en tilnærmet dobling av risiko for død av kardiovaskulær sykdom ved diabetes type 2,4 og det går fortsatt dårligere med disse pasientene når de får hjerte- og karsykdom.5 En reduksjon av de uønskede hendelsene ville være en god tilleggseffekt ved behandlingen av forhøyet blodsukker ved diabetes.

Bakgrunnen for de senere års studier av kardiovaskulær sikkerhet ved bruk av nyere antidiabetika finner vi delvis i en kontroversiell artikkel skrevet av Steven Nissen fra USA. Etter en gjennomgang av tilgjengelige data skrev han i 2007 at behandlingen med rosiglitazon var assosiert med en signifikant økning i risiko for hjerteinfarkt.6  Etter dette vedtok de amerikanske, og senere også de europeiske, legemiddelmyndighetene i 2008 å kreve studier som nøyere undersøkte kardiovaskulær sikkerhet ved utviklingen av nye antidiabetika.

Et nytt medikament får markedsføringstillatelse dersom medikamentet ikke har risk ratio (HR) med 95 prosent konfidensintervall (CI, Confidence interval) over 1,3 for viktige kardiovaskulære hendelser. Dersom en høyere risiko registreres, må det gjøres en postmarketingstudie for å vise kardiovaskulær sikkerhet av medikamentet. Slike studier skal inneholde deltagere med relativt avansert diabetessykdom, og pasienter som er eldre eller har en viss grad av nyresvikt.7 Disse kravene fører til at de nyere kardiovaskulære endepunktsstudiene får en bestemt design, og derfor kanskje ikke alltid besvarer klinisk relevante spørsmål.8

Studier med kardiovaskulære endepunkter før 2008
Det er utført mange studier ved diabetes type 2 hvor endring i kardiovaskulære hendelser har vært ett av endepunktene. Vanlig primært endepunkt er tre- eller firepunkts-MACE (Major cardiovascular event), det vil si kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt eller slag i tillegg til eventuell hospitalisering for ustabil angina eller akutt koronarsyndrom.7

Studieoppsettene har vært varierende, og de fleste studiene har hatt reduksjon i glukose og HbA1c som mål (UGDP, UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT). Studiene har gitt ulike resultater, hvor UGDP9 viste økt kardiovaskulær mortalitet og ACCORD10 viste en økt total og kardiovaskulær mortalitet. De øvrige hadde liten eller ingen effekt på hjerte- og karsykdom i løpet av studieperioden.

Studier på enkeltmedikamenter har også blitt utført før de nye kravene fra legemiddelmyndighetene kom. ProActive, pioglitazon for sekundær prevensjon av makrovaskulære hendelser hos pasienter med diabetes type 2, viste ikke signifikant reduksjon av primært (og betydelig utvidet) endepunkt.11 Sekundært endepunkt (trepunkts-MACE) var signifikant redusert ved behandling med pioglitazon.

Studien Origin (Outcome reduction with an initial glargine intervention) sammenlignet effekten av behandlingen med basalinsulin (glargin) med standard behandling på kardiovaskulære og andre endepunkter. Behandlingsmål var fastende glukose under eller lik 5,3 mmol/l hos personer med nedsatt glukosetoleranse eller ukomplisert diabetes type 2. Studien pågikk i 6,2 år, og viste ingen signifikant forskjell i primære endepunkt (trepunkts-MACE) mellom gruppene.12

Studier planlagt og gjennomført etter 2008
Dette er studier på nyere antidiabetika hvor nye studieretningslinjer fra legemiddelmyndighetene er bakgrunnen for at studiene er gjennomført. Følgende studier er publisert (se tabell 1).

Resultatene fra disse endepunktsstudiene er velkjente, og noen av dem har bidratt til å endre deler av anbefalingene for behandlingen av spesifikke pasientgrupper.

I de nye nasjonale diabetesretningslinjene anbefales metformin fortsatt som førstevalget ved medikamentell behandling. Sitagliptin, empagliflozin, lixisenatid og liraglutid er anbefalt som foretrukne alternativ innenfor hver sin klasse av antidiabetiske medikamenter.

Vi bør ha i mente at endepunktsstudiene er utført på en selektert pasientgruppe – personer med lang diabetesvarighet, en viss andel har redusert nyrefunksjon, i overensstemmelse med kravene fra legemiddelmyndighetene. Gjennomsnittsalderen var omkring 60-65 år, flertallet var menn, og mange av kaukasisk opprinnelse. Alle inkluderte studiepasienter i endepunktsstudiene har kjent kardiovaskulær sykdom eller høy risiko for det samme. Studiedesign er slik på grunn av kravet fra legemiddelmyndighetene.

Dette betyr at vi ikke kan generalisere fra endepunktsstudiene til behandling av pasienter med ukomplisert diabetes type 2. Studiene besvarer ikke spørsmål om hvilken behandling som er å anbefale hos pasienter med nyoppdaget diabetes type 2, eller sykdom uten kardiovaskulære senkomplikasjoner. Enkelte kommentarartikler anbefaler empagliflozin eller kombinasjonen empagliflozin og liraglutid fordi resultatene av endepunktsstudiene med disse medikamentene viste en signifikant reduksjon i kardiovaskulære endepunkter og total død.19,20

Det foreligger foreløpig kun en kort studie med kombinasjon av en GLP-1-analog (exenatid ukentlig) og en SGLT-2-hemmer (dapagliflozin). Studien var randomisert, aktivmedikamentkontrollert og inkluderte 695 pasienter som ikke var godt nok kontrollert på metformin, minst 1500 mg daglig, med HbA1c 8-12 prosent. Pasientene ble randomisert 1:1:1 til exenatid 2 mg injeksjon x 1/uke + dapagliflozin 10 mg tabletter, exenatid med dapagliflozin-matchet placebo, eller dapagliflozin med exenatid-matchet placebo. Primært endepunkt etter 28 ukers behandling var reduksjon i HbA1c.21 Kombinasjonen av exenatid og dapagliflozin ga en reduksjon i HbA1c med 2,0 prosent. I gruppen med exenatid var HbA1c-reduksjonen 1,6 prosent, og i gruppen med dapagliflozin var den 1,4 prosent.

Vekten ble redusert tilnærmet additivt i kombinasjonsgruppen, ned 4,2 kg mot en reduksjon på 1,3 kg i exenatid-gruppen og 1,8 kg i dapagliflozin-gruppen. Bivirkninger var vanlige: Hos 57 prosent av deltagerne på exenatid + dapagliflozin, hos 54 prosent i exenatid-gruppen, og hos 52 prosent i dapagliflozin-gruppen. De vanligste bivirkningene, hos over 5 prosent av deltagerne, var av den forventede typen ved bruk av disse medikamentene. Det vil si gastrointestinale bivirkninger av exenatid, og genitale infeksjoner hos dapagliflozin-behandlede. Det var ingen forskjell i alvorlige hendelser, og disse var sjeldne (3-4 prosent).

Ingen av de to nevnte medikamentene skal brukes ved betydelig redusert nyrefunksjon, og empagliflozin skal ikke initieres ved eGFR under 60. Medikamentene er ikke godkjent til behandling i kombinasjon.

Empagliflozin bør ikke brukes hos pasienter med hyppige genitale infeksjoner eller urinveisinfeksjoner, hos dehydrerte personer, og trolig heller ikke hos personer med falltendens siden medikamentet gir hyppigere vannlatning. Vær oppmerksom på risiko for dehydrering hos pasienter som bruker diuretika. Informer pasienter med langvarig diabetes type 2 som bruker insulin om en mulig risiko for ketoacidose dersom de reduserer for mye på insulindosene.

Liraglutid skal ikke brukes hos personer med kjent thyroideacancer eller MEN 2 Multippel endokrin neoplasi 2), eller hos pasienter med kjent pankreatitt eller pancreascancer. Medikamentet bør heller ikke brukes hos pasienter med kjent gallesten.

KONKLUSJON

På bakgrunn av kardiovaskulære endepunktsstudier kan vi ikke gi en generell anbefaling av medikamentell behandling ved diabetes type 2. Dersom vi skal velge tilleggsbehandling til metformin hos pasienter med, eller med en høy risiko for, kardiovaskulær sykdom, er empagliflozin og liraglutid de medikamentene som har vist en tilleggseffekt utover kardiovaskulær sikkerhet. Et av disse kan anbefales dersom pasienten ikke har kontraindikasjoner mot medikamentene. Empagliflozin bør velges hos pasienter med kjent hjertesvikt.

Interessekonflikter: Forfatteren har mottatt honorar for foredrag og bidrag til informasjonsmateriell fra Novo Nordisk og Lilly.

Referanser

1. www.cdc.gov/diabetes/data. 2. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa, et al. Mortality from Coronary Heart Disease in Subjects with Type 2 Diabetes and in Nondiabetic Subjects with and without prior Myocardial Infarction. N Engl J Med 1998;339:229-234. 3. Eckel RH, Kahn R, Robertson RM, et al. ADA/AHA Scientific Statement. Preventing Cardiovascular Disease and Diabetes. A Call to Action From the American Diabetes Association and the American heart Association. Circulation 2006;113:2943-2946. 4. The Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes Mellitus, Fasting Glucose, and Risk of Cause-Specific Death. N Engl J Med 2011;364:829-841. 5. Alabas OA, Hall M, Dondo TB, et al. Long-term excess mortality associated with diabetes following acute myocardial infarction: a population-based cohort study. J Epidemiol Community Health 2016;0:1-8.doi:10.1136/jech-2016-207402. 6. Nissen SE, Wolski. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. N Engl J Med 2007;356:2457-2471. 7. www.fda.gov.  8. Hirschberg B, Raz I. Impact of the U.S. Food and Drug Administration Requirements on the Development of Novel Antidiabetic Drugs. Diabetes Care 2011;34(Suppl 2):101-106. 9. Prout TE, Knatterud GL, Meinert CL, et al. The UGDP Controversy. Clinical trials versus clinical impressions. Diabetes 1972;10:1035-1040. 10. Gerstein HC, Miller E for The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-2559. 11. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Eventa): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279-1289. 12. The ORIGIN Trial Investigators. Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia. N Engl J Med 2012;367:319-328. 13. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 diabetes Mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317-1326. 14. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J med 2013;369:1327-1335. 15. Green JB, Bethel A, Armstrong PW, et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:232-242. 16. Pfeffer MA, Clagett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2015;373:2247-2257. 17. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-2128. 18. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-322. 19. Rydén L, Sahim, B, Mellbin M. Clinical Implications of Cardiovascular Outcome Trials in Type 2 Diabetes: From DCCT to EMPA-REG. Clin Ther 2016;38:1279-1287. 20. Ryder REJ, DeFronzo RA. Diabetes medications with cardiovascular protection – what now after LEADER? Could metformin, pioglitazone, empagliflozin and liraglutide complement each other to save lives? Br J Diabetes 2016;16:103-106. 21. Frías JP, Guja C, Hardy E, et al. Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:1004-1016.