Khat-tygging øker risikoen for utvikling av kronisk leversykdom

Stian Magnus Staurung Orlien | Aug 2018 | |

Stian Magnus Staurung Orlien
lege, forsker,
Regional kompetansetjeneste
for import- og tropesykdommer,
Oslo universitetssykehus Ullevål;
Medisinsk klinikk - Pediatriseksjon,
Sykehuset i Vestfold HF, Tønsberg.

Siden 2005 har et økende antall kasuistikker fra Europa,1 USA,2 Afrika3 og Australia4 beskrevet akutt og kronisk leversykdom forbundet med bruk av khat (Catha edulis). I tillegg har flere dyreforsøk vist at khat er hepatotoksisk.5 Allikevel har sammenhengen mellom khat og leversykdom hos mennesker til nå ikke blitt undersøkt med et adekvat studiedesign.

Khat (Catha edulis) (figur 1) er en plante som dyrkes i stor stil på Afrikas horn og Den arabiske halvøy. Khatbladene inneholder plantealkaloider – katinon, katin og norefedrin – som kjemisk og farmakologisk likner amfetamin og er oppført som et ulovlig rusmiddel i Norge.6 Amfetaminalkaloidene frisettes ved at ferske khatblader/skudd tygges og blir effektivt tatt opp gjennom munnslimhinnen. Khat har en sentralstimulerende effekt og gir en følelse av velvære, kreativitet, økt energi og oppstemthet.7

Khat-tygging er vanlig (og lovlig) i Etiopia, Somalia, Djibouti, Kenya og Jemen, men grunnet krig og politisk uro i regionen har khatbruk spredt seg med flyktningstrømmen over hele verden. I tillegg er det en økende interesse for ”naturlige” plante-deriverte rusmidler blant unge i Europa og USA.8,9 På verdensbasis er det anslått at opptil 20 millioner bruker khat daglig, men dette er høyst trolig en underdrivelse.7 I Norge er khat-tygging hovedsakelig knyttet til innvandrere med somalisk bakgrunn, og en studie fra 2006 anslo at 20-25 % av denne innvandrergruppen brukte khat.10

Metode
Ut i fra Regional kompetansetjeneste for import og tropesykdommer ved Oslo universitetssykehus, Ullevål, har vi nylig gjennomført og publisert en kasus-kontroll-studie hvor vi undersøkte sammenheng-en mellom khat-tygging og kronisk leversykdom.11 Studien ble gjennomført på to offentlige sykehus i byen Harar, øst i Etiopia. Polikliniske og innlagte pasienter med nydiagnostisert kronisk leversykdom ble sammenliknet med kontrollpersoner uten leversykdom rekruttert fra ulike sykehusavdelinger/poliklinikker.

Informasjon om risikofaktorer for leversykdom ble innhentet fra både kasus- og kontrollpasientene ved hjelp av et semistrukturert intervju gjennomført av lokale sykepleiere på studiedeltakernes eget morsmål.

Bruk av khat ble kartlagt og kvantitert ved hjelp av en visuell analog skala slik at det kunne beregnes en livstidseksponering av khat uttrykt som khat-år, som en analog til pakke-år kjent fra røykeanamnesen. Siden en vanlig brukerdose av ferske khatblader er 100-300 gram,7 definerte vi ett khat-år som daglig bruk av 200 gram fersk khat i ett år.

Etter intervjuet ble alle studiedeltakerne undersøkt klinisk etter et standardisert oppsett, hvor det i særlig grad ble fokusert på å dokumentere leverstigmata (ascites, ikterus, splenomegali, utspilte abdominale venetegninger, spider naevi osv.).

Serumnivåer av levertransaminaser (alanin/aspartat aminotransferase) ble målt hos både kasus- og kontrollpasienter. Alle studiedeltakerne ble screenet for hepatitt B- og C-infeksjon ved bruk av hurtigtester godkjent av Verdens Helseorganisasjon. Konfirmasjonstesting ble gjennomført hos alle studiedeltakere og analysert med ELISA antigen/antistoff-påvisning (HBsAg/anti-HCV).

Alle kasuspasientene ble i tillegg undersøkt av en lokal radiolog med abdominal ultralyd. Diagnosen ’kronisk leversykdom’ var basert på 1) typiske kliniske funn og 2) radiologisk påviselig uregelmessig lever-overflate og/eller heterogent leverparenkym. Krysstabeller og logistisk regresjon ble brukt for å studere sammenhengen mellom khat-tygging og kronisk leversykdom, og assosiasjonen ble uttrykt som odds ratio (OR) med et 95 % konfidensintervall (KI).

Resultater
Fra april 2015 til april 2016 ble 244 potensielle leverpasienter og 370 kontrollpasienter vurdert for inklusjon. Den endelige studiepopulasjonen bestod av 150 kasuspasienter og 300 kontroller. Kasuspasientene var signifikant hyppigere mann, muslim, avholdende til alkohol og hepatitt B-positiv sammenliknet med kontrollpasientene.

Khat-tygging var også signifikant mer utbredt hos kasuspasientene enn kontrollene (84,7 % versus 67,7 %; p < 0,001). Både i kasus- og kontrollgruppen var khat-tyggere signifikant hyppigere menn sammenliknet med kvinner (kasus: 96,3 % versus 54,8 %; p < 0,001; kontroller: 77,9 % versus 53,9 %; p < 0.,01). Denne kjønnsforskjellen fant vi også i khatforbruket hos begge grupper, hvor menn hadde signifikant høyere khatforbruk enn kvinner (kasus: median khat-år 36 versus 0,6; p < 0,001; kontroller: 10 versus 0,1; p < 0,001).

I univariabel analyse fant vi at det var nærmere tre ganger høyere risiko for å utvikle kronisk leversykdom hos khat-tyggere sammenliknet med ikke-tyggere (crude OR 2,64, 95 %KI 1,56-4,58; p < 0,001). Da vi delte inn khat-tyggerne etter grad av khat-eksponering og justerte for effekten av alder, alkohol og viral hepatitt, fant vi i multivariabel analyse en økende risiko knyttet til økt bruk av khat – som er en sterk indikasjon på at det foreligger et dose-respons-forhold (tabell 1).

Imidlertid fant vi at risikovurderingen var forskjellig hos menn og kvinner. Da vi så på menn og kvinner hver for seg, hadde menn nærmere seks ganger høyere risiko for kronisk leversykdom (adjusted OR 5,67, 95 %KI 1,85-17,37), mens kvinnene ikke hadde noen risikoøkning (adjusted OR 1,04, 95 %KI 0,49-2,19). Den oppadgående trenden i risikoen knyttet til økt bruk av khat fant vi kun hos menn og ikke hos kvinner.

Diskusjon
Studien viser en sterk og signifikant sammenheng mellom khat-tygging og risikoen for utvikling av kronisk leversykdom. Hos menn har vi i tillegg funnet en klar indikasjon på et dose-respons-forhold. Resultatene fra denne studien, sammenholdt med dyreforsøk og kasuistikker fra hele verden, styrker hypotesen om at det foreligger en årsakssammenheng mellom khat og leversykdom.

Mekanismen for khat-relatert leverskade er ukjent, men flere plausible biologiske forklaringer har blitt foreslått:

• Autoimmunitet
Tidligere kasuistikker av etiopiske/somaliske pasienter med khat-relatert leversykdom har observert lave titere av autoantistoffer og histologiske funn som minner om en autoimmun hepatitt.4

• CYP2D6 polymorfisme
Khatalkaloidene metaboliseres i leveren ved hjelp av cytokrom P450 enzymet 2D6 (CYP2D6). I en prøve fra en eksplantert lever mange uker etter siste khat-eksponering ble det funnet meget høye konsentrasjoner av khatalkaloider og indikerte at en akkumulering av khat og/eller dets metabolitter kan være viktig.1 Polymorfisme i genet som kontrollerer CYP2D6, kan således spille en rolle i å bestemme individuell følsomhet overfor khat-relatert leverskade.

• Hepatotoksisitet
Dyreforsøk har vist at forsøksdyr sondefôret med ulike doser khat-ekstrakt fremstilt fra vaskede khatblader suspendert i vann utviklet leverskade med forhøyede leverenzymer og histologiske funn av nekroinflammatoriske forandringer i leveren.5 Dette støtter påstanden om at de naturlige stoffene som finnes i khatbladene, kan være ansvarlige for leverskaden.

Selv om det er kjent at khat-tygging er mer utbredt blant menn enn kvinner, og vi observerte at menn hadde signifikant høyere khatforbruk enn kvinner, ble vi allikevel forbauset over at vi ikke fant noen assosiasjon mellom khat og kronisk leversykdom hos kvinner. Grunnen til denne kjønnsforskjellen har vi ikke noe godt svar på, slik at det blir kun spekulasjon ut ifra de data som foreligger. Er det kjønnsforskjeller i bruken av khat? Tygger menn en annen type khat enn kvinner? Er det kjønnsbundne genetiske forskjeller i metabolismen av virkestoffene khat – for eksempel kjønnsforskjeller i CYP2D6 polymorfismer som leder til akkumulering av hepatotoksiske khatmetabolitter? Videre studier må kartlegge disse aspektene for å gi bedre svar på denne kjønnsforskjellen.

KONKLUSJON

Vi har funnet en sterk og signifikant sammenheng mellom khat-tygging og kronisk leversykdom, hvilket styrker hypotesen om at khat er involvert i utviklingen av kronisk leversykdom. Hos menn var assosiasjonen sterk og doseavhengig, noe som tyder på at det foreligger en årsakssammenheng. Da forekomsten av khatbruk er utbredt og ekspanderer verden over, kan disse funnene ha betydelige folkehelsemessige konsekvenser.

Interessekonflikter: Forfatteren oppgir ingen interessekonflikter.

Referanser

1. Chapman MH, et al. Severe, acute liver injury and khat leaves. N Engl J Med 2010;362(17):1642-1644. 2. Khalife T, et al. Cryptogenic liver cirrhosis diagnosed in pregnancy and khat consumption. Open J Obstet Gynecol 2013;(3):32-34. 3. Mahamoud HD, et al. Khat chewing and cirrhosis in Somaliland: Case series. Afr J Prim Health Care Fam Med 2016;8(1):1-4. 4. Forbes MP, et al. Khat-associated hepatitis. Med J Aust 2013;199(7):498-499. 5. Alsalahi A, et al. Toxicological features of Catha edulis (Khat) on livers and kidneys of male and female Sprague-Dawley rats: a subchronic study. Evid Based Complement Alternat Med 2012;829401. 6. Forskrift om narkotika (narkotikaforskriften) (2013). Hentet fra: https://lovdata.no/dokument/SF/forskrift/2013-02-14-199 7. Patel NB. ”Natural amphetamine” Khat: A cultural tradition or a drug of abuse? Int Rev Neurobiol 2015;120:235-255. 8. Griffiths P, et al. Khat use and monitoring drug use in Europe: the current situation and issues for the future. J Ethnopharmacol 2010;132(3):578-583. 9. Haroz R, et al. New drugs of abuse in North America. Clin Lab Med 2006;26(1):147-164.  10. Gundersen T. Bruk av khat i Norge. Nytelse og lidelse. Norsk institutt for forskning om oppvekst, velferd og aldring; 2006. Report No.: 1. Hentet fra: http://www.nova.no/asset/2396/1/2396_1.pdf. 11. Orlien SMS, et al. Khat chewing increases the risk of developing chronic liver disease: A hospital-based case-control study. Hepatology 2018;68(1):248-257.