Kronisk kuldeagglutininsykdom – skal vi angripe B-lymfocytter eller komplement?

Sigbjørn Berentsen, | des 2018 | |

Sigbjørn Berentsen,
overlege, seniorforsker, dr.med.,
Seksjon for forskning
og innovasjon,
Helse Fonna,
Haugesund sjukehus

Det har skjedd store endringer i forståelse av patogenese og utvikling av effektiv behandling ved kronisk kuldeagglutininsykdom (CAD) i løpet av de siste årene. For 15 år siden hadde man ikke noen effektiv behandling, men økende innsikt i patogenetiske forhold og gjennomføring av prospektive studier har ført til at vi nå har flere gode behandlingsalternativ tilgjengelige eller under utvikling.

CAD utgjør 15-25 % av tilfellene av autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) og har median debutalder 67 år.1,2 Vi bør skille mellom CAD og sekundært kuldeagglutininsyndrom (CAS). CAD er en veldefinert klinisk-patologisk entitet og bør kalles en sykdom, mens CAS er et liknende syndrom som en sjelden gang kompliserer spesifikke infeksjoner (særlig Mycoplasma pneumoniae og Epstein-Barr-virus) eller maligne sykdommer (særlig aggressive lymfomer).3-5 Bare CAD skal omtales nærmere her.

Klinisk-hematologisk presentasjon
Sykdommen presenterer seg med hemolytisk anemi og ofte kuldeinduserte sirkulasjonssymptomer. Median hemoglobinverdi (Hb) er beregnet til 8,9 g/dL med nedre tertil 8,0 g/dL og øvre tertil 10,4 g/dL.2 Noen få pasienter har kompensert hemolyse (hemolyse uten anemi), mens bare ca. 15 % har hemoglobinuri.6,7 Bilirubin er nesten uten unntak forhøyet som tegn på ekstravaskulær hemolyse, haptoglobin er vanligvis ikke detekterbart, og laktatdehydrogenase er nesten alltid forhøyet.

Absolutt retikulocyttall er som regel forhøyet, men kan være normalt eller nedsatt. Direkte antiglobulintest (DAT) er sterkt positiv for komplementprotein C3d og oftest negativ for erytrocyttbundne immunglobuliner, men et mindretall har svakt positiv DAT også for IgG. Kuldeagglutinin(CA)-titer ved 4oC viser vanligvis høy CA-aktivitet, og nedre grense for patologisk verdi settes vanligvis til 64.2 CA i lavt titer forekommer hos et fåtall friske individer, og personer med CA i serum uten hemolyse eller sirkulasjonssymptomer har ikke CAD.8,9

Rundt 90 % av pasientene har kuldeinduserte symptomer fra ansikt og ekstremiteter på grunn av CA-betinget agglutinasjon av røde blodceller i den perifere sirkulasjonen.2 Disse plagene kan variere fra lett akrocyanose til invalidiserende Raynaud-fenomen. Gangren forkommer svært sjelden og bør gi mistanke om kryoglobulinemi som differensialdiagnose. Minst 70 % opplever forverring av den hemolytiske anemien ved febrile infeksjoner, større traumer eller større kirurgi.2,10 Om lag halvparten av pasientene har i perioder vært oppfattet som transfusjonstrengende.

Patogenese
På 1960-tallet ble det vist at CA ved CAD nesten alltid er monoklonalt IgMκ.11 I dag kan monoklonalt IgMκ påvises ved serum-elektroforese hos 90 % av pasientene under forutsetning av korrekt prøvetaking (tabell 1).2 Væskestrømscytometrisk og histomorfologisk påvisning av en patogen B-lymfocyttklon i beinmargen lyktes på 1990-tallet.12,13 De neste 15 årene antok vår gruppe og andre at beinmargspatologien omfattet en heterogen gruppe lavgradige non-Hodgkins lymfomer med lymfoplasmacytisk lymfom (LPL) som den hyppigste.2,6 En samlet studie publisert i 2014 av beinmargsmateriale fra 54 pasienter med klinisk-hematologisk veldefinert CAD viste imidlertid at den klonale B-celleproliferasjonen på flere måter er spesifikk for CAD og skiller seg fra både LPL, marginalsonelymfom (MZL) og andre typer lavgradige lymfoproliferative sykdommer (LPD).14 Vi har kalt denne entiteten for CAD-assosiert LPD (figur 1).14,15 Immunfenotypiske og molekylære ulikheter mellom CAD-assosiert LPD og andre typer LPD, slik som LPL og MZL, har etterpå blitt bekreftet i andre studier.15-18

Hos et mindretall av pasienter med CAD kan klonal sykdom ikke påvises ved elektroforese, beinmargsbiopsi eller væskestrømscytometri, men en studie har bekreftet at også disse har molekylærgenetiske avvik forenlig med en patologisk celleklon.18 CAD-assosiert LPD kan knapt regnes som en malign tilstand i klinisk forstand. Overlevelsen skiller seg ikke vesentlig fra den generelle overlevelsen i samme aldersgruppe, og transformasjon til aggressivt lymfom forekommer bare hos 3-4 % av pasientene ved en median observasjonstid på 10 år.2 Overhyppighet av tromboembolisk sykdom har vært beskrevet, men foreløpig bare i selekterte grupper CAD-pasienter og i registerstudier med svake inklusjonskriterier.19

CA produseres av de klonale B-lymfocyttene og bindes til I-antigenet på erytrocyttoverflaten ved avkjøling av blodet i perifere kroppsdeler. Bindingen fører til agglutinering, som gir opphav til de sirkulatoriske symptomene, og til komplementaktivering, som resulterer i hemolyse (figur 2). IgM initierer den klassiske komplement-reaksjonsveien ved binding og spalting av C1q.3,20,21 Hos pasienter med fredelig sykdom skjer det meste av hemolysen ekstravaskulært ved fagocytose av C3b-opsiniserte erytrocytter i det mononukleære fagocyttsystem, vesentlig i leveren.21,22 I noen tilfeller, sannsynligvis mest hos pasienter med alvorlig hemolytisk anemi eller akutt forverring, skjer det også en markert intravaskulær hemolyse ved spalting av C5 og aktivering av den terminale komplementkaskaden.23,24 De to hovedkomponentene i patogenesen – klonal lymfoproliferasjon og komplementmediert hemolyse – gir muligheter for to tilsvarende hovedtyper av målrettet behandling.

Behandling
• Ikke-medikamentell eller uspesifikk behandling
Tiltak som å unngå avkjøling, gjennomføre forholdsregler ved transfusjon og behandle bakterielle infeksjoner raskt, er omtalt annetsteds.9,25 Det er fortsatt enighet om at CAD-rettet medikamentell behandling bare er indisert ved symptomgivende anemi og/eller plagsomme sirkulatoriske symptomer.5,9,26 CAD skal ikke behandles med kortikosteroider, som gir lav responsrate og ofte fører til bruk av uakseptabelt høye vedlikeholdsdoser med tilhørende alvorlige bivirkninger.2,5,9,26

• B-cellerettet behandling
Vellykket behandling rettet mot den patogene B-celleklonen ble først beskrevet med rituximab monoterapi, fire doser à 375 mg/m2 med én ukes intervall.27,28 I prospektive studier er slik behandling vist å gi en median Hb-økning på 4,0 g/dL hos de som oppnår remisjon. Responsraten er bare rundt 50 %, komplette responser (CR) er sjeldne, og median responsvarighet er ca. 1 år. Imidlertid er behandlingen lite toksisk, og gjentatt behandling ved tilbakefall har ofte god effekt.27 Rituximab-fludarabin kombinasjonsbehandling gir høy responsrate (totalt 76 % med 20 % CR) og lang responsvarighet, men en del toksistet.29

I 2017 publiserte vi en prospektiv studie av 45 pasienter som fikk kombinasjonsbehandling med fire sykluser rituximab (375 mg/m2 dag 1) pluss bendamustin (90 mg/m2 dag 1 og 2) med 28 dagers intervall.30 Syttien prosent responderte, inkludert 40 % CR, og median Hb-stigning var 4,4 g/dL i gruppen med CR og 3,9 g/dL hos de partielle responderne. Responsvarigheten var lang (mindre enn 10 % tilbakefall etter 32 måneder). Toksisiteten var vesentlig lavere enn for rituximab-fludarabin. Ved B-cellerettet behandling må man være oppmerksom på at noen pasienter vil oppleve lang tid til respons (TTR). Median TTR i rituximab-bendamustin-studien var 2 måneder, med variasjon opp til 12 måneder, og tiden til optimal respons var til dels enda lengre.30

I en nylig publisert, italiensk prospektiv studie responderte 6 av 19 pasienter på bortezomib monoterapi, gitt som én enkelt syklus.31 Responsraten kan virke lav, men det er sannsynlig at utvidet varighet og/eller kombinasjon med for eksempel rituximab og deksametason vil kunne bedre resultatene.

Vi mener at rituximab pluss bendamustin er et godt første valg hos betydelig affiserte pasienter som ikke har vesentlig komorbiditet eller kontraindikasjoner mot bendamustin. Hos øvrige pasienter bør rituximab monoterapi foretrekkes. Mulig annenlinjebehandling er rituximab pluss bendamustin (dersom det ikke ble gitt i førstelinje eller pasienten har vært i remisjon i 2-3 år eller mer), gjentakelse av rituximab monoterapi dersom dette har hatt effekt tidligere, bortezomib-basert behandling eller rituximab-fludarabin hos utvalgte eldre pasienter uten komorbiditet. Et godt alternativ til enhver dokumentert behandling er inklusjon i en prospektiv studie.

• Komplementrettet behandling 
Komplementhemming ved CAD er foreløpig på utprøvingsstadiet (figur 2). Blokkering av den terminale komplementkaskaden på C5-nivå med eculizumab har vist beskjeden effekt.23 Dette er ikke uventet siden mye av hemolysen er C3b-mediert og ekstravaskulær. Eculizumab er imidlertid rapportert å ha gitt god effekt som «redningsterapi» ved alvorlig forverring og å ha forebygget eksaserbasjon ved et stort kirurgisk inngrep.23,24

Større forventninger er knyttet til proksimal blokkering av den klassiske komplement-reaksjonsveien. Mest data foreligger med sutimlimab (tidligere kalt TNT009 eller BIVV009), et humanisert monoklonalt antistoff mot komplementprotein C1s. En in vitro-studie av TNT003, den murine forløperen for sutimlimab, viste fullstendig hemming av komplementaktivering og hemolyse i nærvær av kuldeagglutinin fra pasientsera.20,32 I en fase 1b-studie av intravenøs behandling med sutimlimab observerte man effektiv hemming av hemolyse og rask, full normalisering av Hb hos 6 pasienter med CAD.33 Ingen bivirkninger ble registrert. Publiserte data til nå har ikke bekreftet en teoretisk mistanke om infeksjonsrisiko eller fare for å utvikle systemisk lupus erythematosus. Antall behandlede pasienter er imidlertid foreløpig begrenset, og deltakerne var vaksinert mot infeksjon med pneumokokker, meningokokker og Haemophilus.33 Sutimlimab prøves nå ut i internasjonale fase 3-studier (ClinicalTrials.gov, NCT03347396 og NCT03347422), blant annet i Norge.

APL-2 er et pegylert peptid som hemmer C3 og dermed har potensiale til å blokkere hele komplementsystemet. Stoffet er beregnet for subkutan injeksjon, og studier har vist høy effektivitet in vitro. En studie på frivillige friske forsøkspersoner har ikke bekreftet en eventuell infeksjonsrisiko så langt, men erfaringen er begrenset, og også disse forsøkspersonene var vaksinert.34 APL-2 undersøkes nå i en fase 2-studie som omfatter både pasienter med varmeantistoffmediert AIHA og CAD (ClinicalTrials.gov, NCT03226678).

Foreløpige resultater av hemming av den klassiske komplement-reaksjonsveien ved CAD er altså lovende og har til nå vist rask og fullstendig effekt på hemolyse og anemi med få bivirkninger. Imidlertid vil slik behandling ikke ha effekt på sirkulasjonssymptomene, som skyldes agglutinering og ikke komplementaktivering.21,32 Behandlingen vil bli kostbar, og i motsetning til kjemoimmunoterapi vil den måtte fortsette på ubestemt tid for at effekten skal vedvare. Komplementinhibering kan tenkes å finne sin plass særlig i refraktære tilfeller og hos pasienter som har akutt eksaserbasjon eller trenger raskt inntredende effekt. I en del slike tilfeller vil man sannsynligvis kunne bruke rasktvirkende komplementhemming som en «bro» som tillater overgang til B-cellerettet behandling når situasjonen er under kontroll.

KONKLUSJON

• Ved autoimmun hemolytisk anemi er nærmere kartlegging av undergruppe indisert og har avgjørende terapeutiske konsekvenser.

• Kuldeagglutininsykdom (CAD) er en veldefinert, B-celleproliferativ beinmargssykdom.

• Ikke alle pasienter trenger medikamentell behandling, og CAD skal ikke behandles med kortikosteroider.

• Dokumentert førstelinjebehandling er rituximab pluss bendamustin eller rituximab monoterapi, etter individuell vurdering.

• Komplementhemming er svært lovende, og C1s-hemmeren sutimlimab har kommet lengst i klinisk utprøving.

• Behandlingstrengende pasienter bør vurderes for inklusjon i prospektive studier.

Interessekonflikter
Forfatteren har mottatt forskningsmidler fra Mundipharma, reisestøtte fra Celgene og Alexion, forelesningshonorar fra Janssen-Cilag og Bioverative og har konsultert for True North Therapeutics, Bioverative, Apellis og Momenta Pharmaceuticals.

Referanser

1. Michel M. Classification and therapeutic approaches in autoimmune hemolytic anemia: an update. Expert Rev Hematol 2011;4(6):607-618. 2. Berentsen S, Ulvestad E, Langholm R, et al. Primary chronic cold agglutinin disease: a population based clinical study of 86 patients. Haematologica 2006;91(4):460-466. 3. Berentsen S, Randen U, Tjønnfjord GE. Cold agglutinin-mediated autoimmune hemolytic anemia. Hematol Oncol Clin North Am 2015;29(3):455-471. 4. Nordtveit S, Lerum TV, Ghanima W, Berentsen S. En mann i 50-årene med feber og anemi. Tidsskr Nor Laegeforen 2018;138(2):148-152. 5. Berentsen S. Cold agglutinin disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2016;2016(1):226-231. 6. Swiecicki PL, Hegerova LT, Gertz MA. Cold agglutinin disease. Blood 2013;122(7):1114-1121. 7. Stone MJ, Berentsen S. Hyperviscosity syndrome, cold agglutinin hemolytic anemia, and cryoglobulinemia. In: Leblond V, Treon SP, Dimopoulos M, eds. Waldenström’s Macroglobulinemia. Switzerland: Springer International Publishing; 2017:171-183. 8. Jain MD, Cabrerizo-Sanchez R, Karkouti K, Yau T, Pendergrast JM, Cserti-Gazdewich CM. Seek and you shall find–but then what do you do? Cold agglutinins in cardiopulmonary bypass and a single-center experience with cold agglutinin screening before cardiac surgery. Transfus Med Rev 2013;27(2):65-73. 9. Berentsen S. How I manage patients with cold agglutinin disease. Br J Haematol 2018;181(3):320-330. 10. Ulvestad E, Berentsen S, Mollnes TE. Acute phase haemolysis in chronic cold agglutinin disease. Scand J Immunol 2001;54(1-2):239-242. 11. Harboe M, van Furth R, Schubothe H, Lind K, Evans RS. Exclusive occurrence of K chains in isolated cold haemagglutinins. Scand J Haematol 1965;2(3):259-266. 12. Berentsen S, Bø K, Shammas FV, Myking AO, Ulvestad E. Chronic cold agglutinin disease of the ”idiopathic” type is a premalignant or low-grade malignant lymphoproliferative disease. APMIS 1997;105(5):354-362. 13. Ulvestad E, Berentsen S, Bø K, Shammas FV. Clinical immunology of chronic cold agglutinin disease. Eur J Haematol 1999;63(4):259-266. 14. Randen U, Trøen G, Tierens A, et al. Primary cold agglutinin-associated lymphoproliferative disease: a B-cell lymphoma of the bone marrow distinct from lymphoplasmacytic lymphoma. Haematologica 2014;99(3):497-504. 15. Malecka A, Trøen G, Tierens A, et al. Immunoglobulin heavy and light chain gene features are correlated with primary cold agglutinin disease onset and activity. Haematologica 2016;101(9):361-364. 16. de Tute R, Rawstron A, Evans P, Owen R. Cold agglutinin disease is a phenotypically distinct clonal B-cell disorder. 15 International Myeloma Workshop, Rome, Italy: Sept 23-26, 2015. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2015;15:184. 17. Malecka A, Trøen G, Tierens A, et al. Frequent somatic mutations of KMT2D (MLL2) and CARD11 genes in primary cold agglutinin disease. Br J Haematol 2017;E-pub ahead of print. Doi: 10.1111/bjh.15109. 18. Arthold C, Skrabs C, Mitterbauer-Hohendanner G, et al. Cold antibody autoimmune hemolytic anemia and lymphoproliferative disorders: a retrospective study of 20 patients including clinical, hematological, and molecular findings. Wien Klin Wochenschr 2014;126(11-12):376-382. 19. Broome C, Cunningham JM, Mullins M, et al. Incidence of thromboembolic events is increased in a retrospective analysis of a large cold agglutinin disease (CAD) cohort. 59th Annual Meeting of the American Society of Hematology, Atlanta, GA. Blood 2017;130:928. 20. Shi J, Rose EL, Singh A, et al. TNT003, an inhibitor of the serine protease C1s, prevents complement activation induced by cold agglutinins. Blood 2014;123(26):4015-4022. 21. Berentsen S. Complement Activation and Inhibition in Autoimmune Hemolytic Anemia: Focus on Cold Agglutinin Disease. Semin Hematol 2018;55(3):141-149. 22. Jaffe CJ, Atkinson JP, Frank MM. The role of complement in the clearance of cold agglutinin-sensitized erythrocytes in man. J Clin Invest 1976;58(4):942-949. 23. Röth A, Bommer M, Huttmann A, et al. Eculizumab in cold agglutinin disease (DECADE): an open-label, prospective, bicentric, nonrandomized phase 2 trial. Blood Adv 2018;2(19):2543-2549. 24. Tjønnfjord E, Vengen OA, Berentsen S, Tjønnfjord GE. Prophylactic use of eculizumab during surgery in chronic cold agglutinin disease. BMJ Case Rep 2017. 25. Berentsen S, Sundic T, Hervig T, Tjønnfjord GE. Autoimmun hemolytisk anemi. Tidsskr Nor Laegeforen 2009;129(21):2226-2231. 26. Hill QA, Stamps R, Massey E, et al. The diagnosis and management of primary autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol 2017;176(3):395-411. 27. Berentsen S, Ulvestad E, Gjertsen BT, et al. Rituximab for primary chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients. Blood 2004;103(8):2925-2928. 28. Schöllkopf C, Kjeldsen L, Bjerrum OW, et al. Rituximab in chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 20 patients. Leuk Lymphoma 2006;47(2):253-260. 29. Berentsen S, Randen U, Vågan AM, et al. High response rate and durable remissions following fludarabine and rituximab combination therapy for chronic cold agglutinin disease. Blood 2010;116(17):3180-3184. 30. Berentsen S, Randen U, Oksman M, et al. Bendamustine plus rituximab for chronic cold agglutinin disease: results of a Nordic prospective multicenter trial. Blood 2017;130(4):537-541. 31. Rossi G, Gramegna D, Paoloni F, et al. Short course of bortezomib in anemic patients with relapsed cold agglutinin disease: a phase 2 prospective GIMEMA study. Blood 2018;132(5):547-550. 32. Berentsen S. Complement, cold agglutinins, and therapy. Blood 2014;123(26):4010-4012. 33. Jäger U, D’Sa S, Schoergenhofer C, et al. Long Term Efficacy, Safety and PK/PD Profile of the Anti-C1s Antibody (BIVV009) in Primary Cold Agglutinin Disease Patients. 59th Annual Meeting of the American Society of Hematology, Atlanta, GA. Blood 2017;130:703. 34. Grossi FV, Bedwell P, Deschatelets P, et al. APL-2, a complement C3 inhibitor for the potential treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): phase I data from two completed studies in healthy volunteers. 58th Annual Meeting of the American Society of Hematology, San Diego, CA. Blood 2016;128:1251