Lungefunksjon hos pasienter med primær ciliær dyskinesi – Avlivning av myten om mild lungesykdom

Suzanne Crowley | Nov 2018 | Lungemedisin | Fastleger |

Suzanne Crowley
DM, MRCP (UK),
MRCPCH, DRCOG,
Barneavdeling for allergi
og lungesykdommer,
Oslo universitetssykehus

Primær ciliær dyskinesi (PCD) er en sjelden, heterogen, hovedsakelig recessivt arvet sykdom som forstyrrer motil ciliær-slagfrekvens og -slagmønster. Ciliene kan være enten statiske, kaotiske, hyperkinetiske og stive eller fraværende, avhengig av hvilket gen som er affisert. Ineffektiv ciliærfunksjon fører til dårlig slimmobilisering, kronisk daglig våt hoste, gjentatte akutte øvre og nedre luftveisinfeksjoner, serøs otitt og hørselstap, kronisk rhinosinusitt og bronkiektasier hos de fleste.

Fordi spermier har den samme ultrastrukturen som cilier, er de fleste menn med PCD infertile, igjen avhengig av hvilket gen som er affisert, mens kvinner har nedsatt fertilitet på grunn av dårlig fungerende cilier i egglederne. I motsetning til cystisk fibrose hvor det finnes mer enn 3 000 forskjellige mutasjoner i et gen på kromosom 7, er det antatt å være mer enn 300 gener involvert i PCD-patogenese.

Så langt er ca. 40 gener identifiserte, og de fleste mutasjonene i disse genene hos PCD-pasienter er private. Prevalensen av PCD er ukjent, men er sannsynligvis mellom 1:10 000 og 1:30 000 i Europa, mens hos befolkninger hvor inngifte er vanlig, er forekomsten høyere. For eksempel hos personer med pakistansk opprinnelse i England er prevalensen omkring 1:2 250. PCD er likt fordelt mellom kjønnene; ca. 50 %
har situs inversus og 6-12 % har heterotaxi som er assosiert med betydelig økt forekomst av kompleks hjertefeil.1

PCD er underdiagnostisert og diagnostiseres sent. Til tross for at minst 90 % av PCD-pasientene har daglige, persisterende symptomer helt fra fødsel, er medianalder ved diagnose hos barn i Europa 5,3 år2 og i Norge 6,1 år (upublisert data). Alder ved diagnose er omvendt relatert til et diagnostisk senters størrelse og korrelerer sterkt med offentlige utgifter til helse.2

I 2008 var det færre enn 20 kjente PCD-pasienter i Norge. Siden januar 2012 har 39 barn og 16 voksne fått en PCD-diagnose bekreftet på OUS ved enten gensekvensering eller elektronmikroskopisk undersøkelse av cilieultrastruktur. Ved slutten av september 2018 kjente PCD-senteret i Oslo til 54 barn og 28 voksne med PCD, og man forventer at antallet vil stige til ca. 150 ved slutten 2025.

Lungefunksjon
Det finnes få studier om det kliniske forløpet hos PCD-pasienter, men stadig mer forskning tyder på en genotype-fenotype-korrelasjon med hensyn til lungefunksjon. Den første longitudinelle studien som også har den lengste oppfølgingsperioden, med median på 10 år for danske PCD-pasienter, viste at PCD er en mer alvorlig sykdom enn man tidligere trodde.3 En tredjedel av førskolebarn hadde nedsatt lungefunksjon allerede ved diagnose med FEV1 < 80 % forventet. Under observasjonsperioden tapte 34 % av pasientene mer enn 10 prosentpoeng, mens 57 % hadde stabil lungefunksjon.

Viktigst er imidlertid at lungefunksjonsbanen etter diagnose var relatert verken til alder ved diagnose eller opprinnelig lungefunksjonsverdi. I en studie av engelske voksne PCD-pasienter med median på 7 års oppfølging var fall i lungefunksjon beregnet til å være 0,49 % i FEV1 per år og korrelerte med genotype.4 Bare 3 % av pasientene hadde ikke bronkiektasier på CT-scan. En prospektiv, longitudinell amerikansk studie publisert i år bekreftet sammenheng mellom genotype og lungefunksjon, denne gangen hos 137 barn.5

Genotype-fenotype-korrelasjon kan forklares av de forskjellige ultrastrukturelle defektene som oppstår i ciliene. De fleste PCD-pasienter har cilier som mangler enten ytre (ODA) eller ytre samt indre (IDA) dynein-armer, som er de motorene som driver ciliær motilitet (figur 1). Det vanligste genet som er mutert hos disse pasientene, er DNAH5, en forkortelse for Dynein Axonemal Heavy Chain 5, et protein som finnes i de ytre dynein-armene (ODA).

I den amerikanske studien hadde barn som manglet dynein-armer, signifikant bedre lungefunksjon enn barn i alle aldre med mikrotubulær disorganiseringsdefekter, noe som skyldes mangel på radiale eiker og indre dynein-armer (mutasjon i CCDC39 eller CCDC40 gener). Dessuten, barn med mutasjon i CCDC39 eller CCDC40 hadde signifikant svekkede vekstparametere.

For å kunne svare på relevante spørsmål relatert til klinisk fenotype, sykdommens alvorlighetsgrad, prognose og effektiviteten av behandling er det blitt etablert en internasjonal PCD-kohort administrert fra Sveits, som samler tilgjengelige datasett. Denne kohorten er størst i verden så langt med ca. 3 100 pasienter, de fleste mellom 10-19 år.

De første resultatene om lungefunksjon publisert i år bekrefter tidligere funn om genotype-fenotype-korrelasjon og støtter antakelsen om at PCD er en alvorlig sykdom.6 Studien bruker en blanding av tverrsnitt og longitudinelle data. Barn i alle aldre fra 6 år og oppover hadde nedsatt lungefunksjon. Ved 6-9 års alder var gjennomsnitt (95 % CI) zFEV1 -0,84 (-1,03 – -0,65) av forventet (GLI referanse-verdier), ved 18-21 år -1,71 (-2,05 – -1,37) og ved 30-33 år -3,14 (-3,71 – -2,56). Videre viser studien at lungefunksjonen hos unge barn med PCD er like nedsatt som hos barn med CF. Norge er inkludert og rangerer som nummer sju av 15 land når det gjelder lungefunksjon.

Korrelasjon mellom lungefunksjon og -struktur
Bronkiektasier kan finnes allerede hos barn ved 3 års alder,7 noe som kan reverseres ved tidlig oppdagelse, men det er blitt klart at etablerte bronkiektasier hos barn og voksne med PCD kan vise forverring på CT til tross for at spirometri-verdiene forblir stabile.8 Bruk av FEV1– og FVC-verdier for å overvåke lungefunksjon kan derfor undervurdere alvorlighetsgraden og kompleksiteten av lungesykdom ved PCD.

En nylig publisert studie fra Tyskland9 om barn og voksne med PCD viste strukturelle defekter hos alle på lunge-MR-undersøkelse. Funksjonell MR-undersøkelse (matrix pencil decomposition metode) viste ventilasjonsdefekter hos 52 %, mens LCI (lung clearance index) var unormal hos 83 % av pasientene. På den andre siden hadde imidlertid 73 % normale spirometri-verdier. Forfatterne anbefaler bruk av avbildningsteknikker (MR for eksempel) samt LCI heller enn spirometri for å overvåke utvikling av lungesykdom hos PCD-pasienter, men flere studier trenges.

Prognose
Lungefunksjonsprognose hos PCD-pasienter er ukjent siden det ikke finnes noen livslange oppfølgingsstudier. I den retrospektive engelske studien4 av lungefunksjon hos 151 voksne PCD-pasienter med median 7 års oppfølging var senere diagnose assosiert med dårligere lungefunksjon (i motsetning til den danske studien3) og økt forekomst av infeksjon med Pseudomonas aeruginosa. Det var 7 dødsfall under oppfølgingsperioden, 5 grunnet lungesykdom, medianalder ved død var 65 år, og disse pasientene var mellom 31 og 75 år gamle. Ingen pasienter ble lungetransplantert.

I USA har 28 PCD-pasienter i alderen 20-68 år blitt lungetransplantert mellom 1987 og 2015.10 Fem års overlevelse for PCD-pasienter var den samme som for CF- og idiopatisk pulmonal fibrose(IPF)–pasienter, mens 1 års overlevelse var dårligere for PCD-pasienter enn CF- og IPF-pasienter. Mens det har vært en økende trend generelt i USA å transplantere pasienter med lungesykdommer, gjelder det samme ikke PCD-pasienter. Påvirkning av behandlingsstrategier på lungefunksjon er ukjent siden det ikke finnes noen PCD-spesifikk behandling og ingen kontrollerte studier om behandling som er i bruk, og som er ekstrapolert hovedsakelig fra erfaring med CF-pasienter.

KONKLUSJON

Pasienter med PCD har en livslang, alvorlig lunge-sykdom, og nesten alle vil utvikle bronkiektasier. Sen diagnose er sannsynligvis assosiert med dårligere lungefunksjon og økt forekomst av kronisk Pseudomonas aeruginosa-infeksjon. Spirometri undervurderer lungefunksjon, som muligens best vurderes ved hjelp av LCI og funksjonell MR-undersøkelse. Både barn og voksne PCD-pasienter bør følges opp jevnlig minst hver 3. måned av lungespesialister.

Interessekonflikter: Ingen interessekonflikter å erklære

Referanser

1. Goutaki M, Meier B, Halbeisen FS, Lucas JS, Dell SD, Maurer E, Casaulta C, Jurca M, Spycher BD, Kuehni CE. Clinical manifestations in primary ciliary dyskinesia: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2016 Oct;48(4):1081-1095. 2. Kuehni CE, Frischer T, Strippoli MP, Maurer E, Bush A, Nielsen KG, Escribano A, Lucas JS, Yiallouros P, Omran H, Eber E, O’Callaghan C, Snijders D, Barbato A; ERS Task Force on Primary Ciliary Dyskinesia in Children. Factors influencing age at diagnosis of primary ciliary dyskinesia in European children. Eur Respir J 2010 Dec;36(6):1248-1258.  3. Marthin JK, Petersen N, Skovgaard LT, Nielsen KG. Lung function in patients with primary ciliary dyskinesia. Am J Respir Crit Care Med 2010 Jun;18(11):1262-1268. 4. Shah A, Shoemark A, MacNeil SJ, Bhaludin B, Rogers A, Bilton D, Hansell DM, Wilson R, Loebinger MR. A longitudinal study characterising a large adult primary ciliary dyskinesia population. Eur Respir J 2016 Aug;48(2):441-450.  5. Davis SD, Rosenfeld M, Hye-Seung  L, Ferkol TW, Sagel SD, Dell SD, Milla C, Pittman JE, Shapiro AJ, Sullivan KM, Nykamp KR, Krischer JP, Zariwala MA, Knowles MR, Leigh MW and Genetic Disorders of Mucociliary Clearance Consortium. Am J Respir Crit Care Med 2018; DOI: 10.1164/rccm.201803-0548OC. 6. Halbeisen FS, Goutaki M, Spycher BD, Amirav I, Behan L, Boon M, Hogg C, Casaulta C, Crowley S, Haarman EG, Karadag B, Koerner-Rettberg C, Loebinger MR, Mazurek H, Morgan L, Nielsen KG, Omran H, Santamaria F, Schwerk N, Thouvenin G, Yiallouros P, Lucas JS, Latzin P, Kuehni CE. Lung function in patients with primary ciliary dyskinesia: an iPCD cohort study. Eur Respir J 2018; DOI: 10.1183/13993003.01040-2018 7. Brown DE, Pittman JE, Leigh MW, Fordham L, Davis SD. Early lung disease in primary ciliary dyskinesia. Ped Pulmonol 2008 May;43(5):514-526.  8. Maglione M, Bush A, Montella S, Mollica C, Manna A, Eposito A, Santamaria F. Progession of lung disease in primary ciliary dyskinesia: Is spirometry less accurate then CT? Ped Pumonol 2011 May;47(5):498-504.  9. Nyilas N, Bauman G, Pusterla O, Sommer G, Singer F, Stranzinger E, Heyer C, Ramsey K, Schlegtendal A, Benzrath S, Casulta C, Goutaki M, Kuehni C, Bieri O, Koerner-Rettberg C, Latzin P. Structural and functional lung impairment in PCD: Assessment with MRI and multiple breath washout in comparison to spirometry. Annals ATS 2018; DOI: 10.1513/AnnalsATS.201712-967OC. 10.  Hayes D, Reynolds S, Tumin D. Outcomes of lung transplantation for primary ciliary dyskinesia and Kartagener syndrome. J Heart Lung Transpl 2016 Nov;35(11):1377-1378.