Måleverktøy ved måling av sykdomsaktivitet ved atopisk eksem

Kåre Steinar Tveit | okt 2018 | Dermatologi |

Kåre Steinar Tveit
seksjonsoverlege,
hudavdelingen,
Haukeland universitetssykehus

Dermatologien står foran et paradigmeskifte vedrørende behandling av atopisk dermatitt. Vi har hatt 15 – 20 fantastisk spennende år med psoriasis hvor sykdomsmekanismer, følgesykdommer og ikke minst nye behandlingsmetoder har stått i sentrum. Den samme utviklingen er nå kommet til atopisk eksem, og vi vil de neste 10 årene se en rivende utvikling vedrørende nye behandlingsmetoder og ytterligere avdekking av de immunologiske mekanismene ved også denne tilstanden.

Skal en kunne måle effekt av en behandling, må det også utvikles målemetoder som på en overbevisende måte måler de parametere som best beskriver hvordan pasienten og legen opplever sykdommen før behandling og under behandling for å dokumentere effekt. Også myndighetene som i fremtiden skal betale regningen for en antatt dyr kommende behandling, vil etterspørre målemetoder som dokumenterer effekt. Det vil si at landets dermatologer må skolere seg i bruken av tilgjengelige måleverktøy.

En utfordring frem til nå har vært at det ikke har vært enighet om hvilke måleverktøy som best beskriver tilstanden. Det er derfor blitt utviklet et stort antall måleverktøy som er blitt benyttet i ulike kliniske studier. På den måten er det vanskelig å sammenlikne effekt av behandling på tvers av studier. Det arbeides nå målrettet gjennom internasjonalt consensus-samarbeid for å harmonisere praksis slik at en enes om hvilke måleverktøy som skal benyttes i fremtidige studier.

Den internasjonale samarbeidsgruppen med navnet Harmonising Outcome Measures for Eczema (HOME) har nettopp som fokus å utvikle et sett med slike måleverktøy beskrevet som COS (core outcome sets), som er minstekravene som bør følges i kommende studier på AD-pasienter. Slike COS utarbeides for fire forhåndsdefinerte kjerneområder som en har falt ned på. Disse 4 kjerneområdene er kliniske tegn, symptomer, helserelatert livskvalitet og lang tids kontroll av atopisk eksem. Mens kliniske tegn registreres av legen og måles med legevurderte måleverktøy, så vil måling av symptomendring ha pasientperspektiv.

Det er da ikke vanskelig å forstå at det må utvikles ulike måleverktøy basert på disse 2 perspektivene (lege- versus pasientperspektiv). De mest benyttede måleverktøyene som måler klinisk effekt, er SCORAD og EASI og er legens verktøy. Disse kan sammenliknes med PASI, som de fleste dermatologer kjenner svært godt til. Jeg vil her gjennomgå de viktigste verktøyene som i dag benyttes ved måling av sykdomsaktivitet ved AD.

Kriterier for utvelgelse av måleverktøy
Det foreligger predefinerte kriterier som skal være oppfylt før et måleverktøy kan anbefales uten videre forbehold. Disse kriteriene kan samles til 3 hovedkriterier: riktighet, diskrimineringsevne og gjennomførbarhet. Basert på hvordan de enkelte måleverktøyene skårer på disse 3 kriteriene er det utarbeidet 4 nivåer med anbefalinger fra A – D, hvor anbefaling i henhold til gruppe A kvalifiserer for å bli betegnet som «gold standard» som da ved introduksjon av nye verktøy kan brukes som referanseverktøy.

Pr. i dag har vi ingen målemetoder – verktøy som betegnes som gullstandard etter denne definisjonen. Klassifisering av de 4 kategoriene er følgende: Måleverktøyet som er vurdert og oppfyller kravene til sannhet (innholdsgyldighet, konstruksjonsgyldighet), diskriminering (pålitelighet, indre konsistens og følsomhet for endring) og gjennomførbarhet (overførbarhet og at verktøyet er lett å bruke) og anbefales benyttet. Pålitelighet dekker to dimensjoner: test-retest-pålitelighet når den utføres av samme lege og av ulike leger. Det vil si at vi kommer til det samme resultatet hver gang vi benytter testen når den gjentas innen omtrentlig samme tidsvindu. En definisjon med tolkning av utfallet for de ulike underkriteriene er vist i tabell 1.

Hvordan er SCORAD bygget opp
Basert på «rules of nine» skal en regne ut totalt areal affisert hud slik det fremkommer av figur 1. Tallene i parantes gjelder for barn under 2 år.

Det skal altså ved denne metoden utregnes et totalt areal for hele kroppen (verdi A i den endelige formelen) og ikke for hvert kroppsavsnitt slik vi kjenner det fra PASI-beregning. I den endelige formelen deles dette arealet (A) på 5 før verdien legges sammen med skåren fra de øvrige parametrene. Tørr hud som skal vurderes på uaffisert hud, inngår ikke i det affiserte arealet.

De kliniske tegnene som dermatologen skal ta stilling til å skåre, er følgende:
Grad av erythem
Ødem/palpulasjon
Væsking/krustedannelse
Ekskoriasjoner
Lichenifisering
Grad av tørrhet

Hvert av disse parametrene skal skåres på en skala fra 0 – 3 hvor 0 = fravær av aktuelt kriterium, 1 = mild, 2 = moderat og 3 = uttalt (alvorlig). Tildeling av 0,5 poeng anbefales ikke, men kan gis. Ved å legge sammen poengsummen for hver av de 6 parametrene får vi en skår fra 0 (frisk) til 18 (verdi B). Et utfordrende krav er at området som skåres må være representativt for hver av skåringsvariablene (gjennomsnittlig mål). Det vil si at de mest affiserte partiene/verste områdene for den aktuelle variabel ikke skulle være gjenstand for vurdering. Samme området kan imidlertid benyttes til å skåre flere av parametrene bortsett fra tørrhet, som skal vurderes på presumptiv «normal hud», det vil si på hud uten innslag av de 5 øvrige skåringsvariablene.

Flere av parametrene kan være utfordrende å vurdere og tildele riktig skår. For eksempel vil både ødemkriteriet og lichenifisering kreve palpasjon av huden. Ødemet kan bli så uttalt at det oppstår væsking som skåres i tillegg til ødemet dersom det er tilstede. Bilde 1 gir en visuell forståelse av hvordan de ulke kliniske tegnene (5 stk. – ikke vist for tørrhet som må palperes) kan fremstå ved ulike alvorlighetsgrader for AD.

Subjektive vurderingsparametere
Pasientene skal på en VAS-skår fra 0 – 10 oppgi grad av opplevd kløe og forstyrret nattesøvn. Stort sett vil pasienter fra 7 år klare å beskrive sine plager på en slik skala. Eventuelt kan foreldrene gjøre dette sammen med barnet og alltid for barn < 7 år. Total skår for subjektive symptomer er fra 0 – 20 (C).

Beregning av skår
Skårberegning: A (areal beregnet)/5 + B (alvorlighetsskår)*7/2 + C (subjektiv skår). De benyttede koeffisienter i formelen (5, 7 og 2) baserer seg på beregninger fra regresjonsanalysen som gav best tilpasning til regresjonslinjen. Total skår basert på metoden er 0 – 103. Det er også utviklet en objektiv SCORAD hvor en har tatt bort de subjektive parameterne, og denne skalaen har en skår fra 0 – 83. SCORAD er det måleverktøyet som er mest benyttet i kliniske studier opp gjennom årene og bør derfor fremdeles benyttes dersom en ønsker å sammenlikne nye studier med de av eldre dato. En skår på < 25 defineres som mild, 25 – 50 som moderat og > 50 som alvorlig.

EASI
Dette instrumentet er bygget opp svært likt PASI-skåren. En skal her gjøre individuell klinisk vurdering fra 4 anatomiske lokaliteter som er hode/hals, overkropp inklusiv aksiller og genitalia, over- og underekstremiteter. Innen hvert anatomisk område skal vi vurdere andel affisert areal og tildele en skår slik det er vist i tabell 2.

Innen hvert anatomisk område tas stilling til grad av erythem, ødem/papulasjon, kloremerker og lichenifiseing på samme måte som ved SCORAD, det vil si hver av disse kliniske tegnene vurderes på en skala fra 0 – 3 (none – mild – moderat – alvorlig). Mens en ved SCORAD vurderte et representativt område, skal vi her gi en skår ut fra en gjennomsnittlig alvorlighetsgrad over hele det anatomiske området. Det er også tillatt å gi halvpoeng som 1,5 og 2,5. Det er ikke tillatt å tildele verdien 0,5 da tilstedeværelse av et vurderingskriterium tilsier at det minst skal skåres som 1. I motsetning til SCORAD så er ikke væsking/krustedannelse samt tørr hud en del av evalueringsgrunnlaget. Tabell 3 viser skåringssystemet.

Det eksisterer to utgaver av EASI avhengig av pasientens alder. For de under 8 år vil mulitplikatorene for de ulike lokaliteter på kroppen fravike de korreksjonsfaktorer vi benytter for voksne for å reflektere relative kroppsareal hos yngre barn.

IGA = Investigator global assessment
Dette er en relativt hurtig metode hvor en under evaluering av sykdomstilstanden i huden skal ta stilling til hele huden – hele sykdomsbildet og på bakgrunn av hvordan en opplever dette helhetsbildet beskrive tilstanden på en skala fra 0 – 5, hvor null tilsvarer at tilstanden er klarert, 1 er nesten klarert, 2 er mild, 3 er moderat, 4 er alvorlig og 5 er svært alvorlig.

Selv om dette måleverktøyet benyttes mye i kliniske studier, er det ingen consensus vedrørende kriteriene for de enkelte utfallene, slik at en kan tenke seg store tolkningsvariasjoner. Imidlertid er det i studier vist mindre interindividuell variasjon mellom ulike dermatologer ved bruk av IGA sammenlignet med EASI-skåren. Selv om IGA ikke er validert, brukes den likevel som et standardverktøy for å validere andre målemetoder. Målemetoden gir også større mening for pasienten når han får vite at hans sykdom vurderes som mild enn om han får vite at EASI-skåren er 6.

FDA anbefaler også at metoden velges som primærendepunkt ved utprøving av nye medisiner. For å få en bedre forståelse for hva de ulike gruppene i IGA-skåren skal tilsvare av sykdomsaktivitet når vi sammenlikner med andre målemetoder, er det utarbeidet flere forslag. I figur 2 er det foreslått en ny svært sofistikert metode. Denne tar utgangspunkt i at EASI og oSCORAD er høyt korrelert (r = 0,92). Videre har man på bakgrunn av flere 100 målinger av EASI, oSCORAD og IGA ved hjelp av avanserte statistiske metoder kommet frem til en inndeling som gir visse cut-off-grenser for disse 3 målemetodene.

På denne måten får en en mer helhetlig kombinert kvantitativ/kvalitativ forståelse for hvilken oSCORAD- og EASI-verdi som tilsvarer de ulike sykdomsdefinisjonene fra klarert til svært alvorlig. Vi ser her at litt avhengig av om vi skal basere oss på gjennomsnittsverdier hvor vi sier at dersom vi vurderer IGA til > x,5, så havner vi i neste sykdomsgruppe. Har vi en mer konservativ forståelse, så er verdien x,1 for cut off mellom de ulike gruppene. De tilhørende EASI-/oSCORAD-verdiene er vist i tabell 4. I tabell 4 sammenlignes cut-off-verdien fra denne statistiske målemetoden med den mest benyttede inndelingen (tradisjonell inndeling) som viser sammenheng mellom EASI-skår og i hvilken sykdomskategori du skal havne, Det er relativt god overensstemmelse mellom de ulike metodene.

Svakhet med metodene
Flere aspekter ved AD blir ikke fanget opp av noen av metodene. Det gjelder prurigo nodularis-elementer, assosiert ichtyose vulgaris, keratosis pilaris og superinfeksjon i utslettet. Likeledes vektlegges ikke hudforandringer på svært synlige steder. Dette er litt av det samme som en kan kritisere PASI-skåren for.

Heller ikke ved psoriasis fanges den ekstra belastningen det er å ha psoriasis i hodebunn, ansikt og på hender opp. Både PASI og EASI tillegger den minste vekten til hudforandringer i hode/hals-området og på overekstremiteter. Begge måleverktøyene gir hudforandringer på disse områdene en vekt på henholdsvis 0,1 og 0,2 mens hudforandringer som en lettere kan skjule på overkropp og underekstremiteter, vektlegges med en faktor på henholdsvis 0,3 og 0,4. Om det er denne vektingen som medfører at det er relativt dårlig korrelasjon mellom PASI/EASI og DLQI, kan en kun spekulere over.

Pasientrapporterte symptomer 

SA-EASI og PO-SCORAD er utviklet fra de legestyrte kliniske verktøyene  EASI og SCORAD, men hvor pasienten selv eller pasientens pårørende skal rapportere inn sine funn basert på det de selv observerer. Disse benyttes knapt nok i moderne kliniske studier og er ikke et preferert måleverktøy for pasientrapporterte symptomer.

KONKLUSJON

Flere måleverktøy er utviklet for å kunne dele våre pasienter inn i ulike grupper med ulik alvorlighetsgrad. Basert på hvilken gruppe en kommer i vil en ut fra tradisjonell medisinsk tenkning få tilbud i henhold til en definert behandlingsstige. Slik inndeling vil i fremtiden stå enda mere sentralt da det nå utvikles nye dyre behandlingsmetoder som kun eventuelt vil bli tilbudt de sykeste pasientene med AD. De som betaler regningen vil etterspørre dokumentasjon for sykdommens alvorlighetsgrad og effekt av behandlingen. Vi har her sett at det finnes en lang rekke måleverktøy som måler kliniske tegn, symptomer og livskvalitet. Måleverktøy som måler kliniske tegn, er legens verktøy, og de to viktigste her er SCORAD og EASI. Det er viktig at vi kjenner til forskning rundt disse verktøyene, og selv om HOME-initiativet har anbefalt EASI, så har nyere studier (2017) vist at SCORAD hadde bedre interindividuell varians, mens EASI hadde bedre intraindividuell varians. Basert på sine funn konkluderte forfatterne ut fra denne studien med at en ikke kunne preferere en av metodene basert på dette kvalitetskriteriet.