Mekanismer bak fatigue etter hjerneslag

Heidi Ormstad, | Apr 2018 | Psykiatri / Neurologi |

Heidi Ormstad,
Fakultet for Helse-
og sosialvitenskap,
Høgskolen i Sørøst-Norge

Utmattelse etter hjerneslag, i denne artikkelen forkortet PSF, er en hyppig forekommende og meget belastende tilstand, men som i liten grad er forstått. Denne artikkelen er basert på en nylig publisert internasjonal artikkel1 som oppsummerer molekylære, atferdsmessige og nevrofysiologiske endringer relatert til PSF, og som fremlegger potensielle teorier for forståelse av mekanismene bak PSF.

Fatigue etter hjerneslag – PSF (Post Stroke Fatigue)
Hjerneslag har en stadig økende forekomst2 og høyere overlevelsesrate3 og er en ledende årsak til funksjonshemming.4 Det er mange følgetilstander etter hjerneslag, men av de som er minst forstått, vanskeligst å håndtere, og som i størst grad har betydelig innvirkning på dagliglivet er fatigue, smerter og stemningsforstyrrelser.5-7

Fatigue er en følgetilstand med betydelige implikasjoner for sykelighet, funksjonshemning, livskvalitet og sågar dødelighet.5-7 Prevalensen av PSF er rapportert å være fra 25 % til 85 %. Den store variabiliteten skyldes mest sannsynlig at ulike definisjoner og måleverktøy er brukt.8-10

Til tross for vanskeligheter med å definere fatigue er en av de viktigste forskjellene mellom fysiologisk og patologisk fatigue fenomenets iboende resistans mot hvile, samt det faktum at fatigue som erfares etter et hjerneslag, oppleves helt tydelig forskjellig fra den «normale» utmattelsen man kunne oppleve før hjerneslaget.11 Ut over dette er det ingen konsensus om en definisjon for fatigue etter hjerneslag, selv om flere har forsøk å beskrive opplevelsen av fatigue12-14 eller å definere fatigue fra et mer mekanistisk perspektiv.15,16

PSF har vist seg å ha en betydelig overlapp med andre affektive symptomer, som depresjon, søvnproblemer, angst og smerte, hvilket tidligere har ført til en feilaktig tro på at PSF kan være sekundært til andre primære lidelser.1 Nyere studier har imidlertid vist en primær forekomsten av PSF.16 Det er ingen klar evidens for at hverken type hjerneslag, alder eller kjønn har betydning for på forekomst av PSF.1

Mekanismer bak PSF
For å identifisere potensielle hjerneslagsrelaterte faktorer som kan føre til PSF, må man vurdere både direkte vevskader og biokjemiske ubalanser forårsaket av hjerneslaget. Hva angår de direkte vevsskadene av hjerneslaget, synes det å være en konsensus om at lokalisering av lesjonen ikke har direkte sammenheng med utviklingen av PFS, dette til tross for at evidensen er noe tvetydig.1 Det er således behov for flere studier.

Det er i dag klar evidens for at biologiske faktorer spiller en sentral rolle i PSF.1,17 Sannsynlige mekanismer er knyttet til hjerneslagsinduserte endringer i HPA-aksen (hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis) og i ulike nevrotransmittersystemer. Inflammatoriske faktorer har vært foreslått å spille en sentral rolle i PSF.18 Betydelige forskningsresultater de senere årene har knyttet inflammasjon til fatigue, og ulike mekanismer har vært foreslått å være involvert.19

Betydningen av inflammasjon
Det er nå klare bevis for at en lokal inflammasjon i hjernen, og med det produksjon av proinflammatoriske cytokiner, spiller en viktig rolle ved akutt ischemisk hjerneslag.20 Cytokiner er oppregulert i hjernen etter et hjerneslag og uttrykkes ikke bare i invaderende immunceller, men også i gliaceller og nevroner.21 Det er bevis for at inflammasjonen kan forplante seg fra hjernen til periferien, og omvendt, gjennom ulike mekanismer,22 og den perifere inflammasjonen knyttet til hjerneslaget er antatt å ha betydningsfulle modulerende effekter på patologien.

En rekke studier har fokusert på inflammasjonsresponsen etter en ischemisk episode og funnet betydelig forhøyede serumkonsentrasjoner av en rekke cytokiner, primært proinflammatoriske.1 Hvilken rolle de involverte cytokinene har for ulike konsekvenser av hjerneslaget, er ikke klarlagt – om den post-ischemiske inflammatoriske responsen er skadelig eller gunstig med tanke på hjernen, er fortsatt diskutert.

I en norsk studie ble det undersøkt om det var en sammenheng mellom nivåene av ulike cytokiner i akuttfasen etter et hjerneslag og slagtype, infarktvolum, lateralisering samt fatigue (PSF) og depresjon (PSD, fra eng. Post Stroke Depresjon) i etterkant av hjerneslaget.23,24 PSF og PSD ble målt ved hjelp av henholdsvis Fatigue Severity Scale (FSS) og Beck Depression Inventory (BDI), 6, 12 og 18 måneder etter hjerneslaget.

Funnene indikerte at utviklingen av PSF kan være en følge av den proinflammatoriske responsen som finner sted. Funn av proinflammatoriske cytokiner som prediktor for PSF25,26 støttes av funn fra dyreforsøk,27 og det kan forklares ut ifra såkalt sickness behavior; en oppregulering av proinflammatoriske cytokiner i hjernen med påfølgende symptomer som tap av appetitt, søvnighet, tilbaketrekning fra normale sosiale aktiviteter, feber, verkende ledd og fatigue.28 Det kan være flere mulige nevrokjemiske mekanismer bak cytokinmediert fatigue, inklusive redusert evne til serotonin(5-HT)-syntese,29 hypodopaminerg aktivitet30,31 eller forstyrrelse av glutamatsignalering.32

Inflammasjonsmediert aktivering av Kynureine (KYN) pathway and PSF
En meget sannsynlig mekanisme igjennom hvilken proinflammatoriske cytokiner kan forårsake fatigue er forstyrrelse av glutamatsignalering. Glutamat er som kjent en av hjernens viktigste eksitatoriske nevrotransmittere, og en uforstyrret glutamatsignalering er avgjørende for kognitive funksjoner som hukommelse, konsentrasjon og fokus.

Proinflammatoriske cytokiner som TNF-α, IL-1β og IL-6 kan påvirke patofysiologien ved fatigue via deres evne til å dempe astroglialt reopptak av ekstracellulært glutamat eller degradere blod-hjernebarrieren. Cytokinene kan også føre til forstyrret glutamatsignalisering, via deres effekter på astroglial metabolisme og/eller nevronal metabolsk forsyning.32 Videre kan proinflammatoriske cytokiner oppregulere indolamin 2,3-dioxygenase-(IDO)-induserte kynurenin(KYN)-veien, hvilket også i neste omgang kan påvirke glutamatsignaliseringen.

Den essensielle aminosyren tryptofan kataboliseres til ulike nevroaktive forbindelser, inkludert kynureninsyre (KA), 3-hydroksykynurenin (3-OH-KYN) og quinolinsyre (QA) i en enzymatisk kaskade kjent som KYN-pathway. Proinflammatoriske cytokiner aktiverer enzymet indolamin 2,3-dioxygenase (IDO), som fører til en oppregulering av KYN-pathway og dermed økt nedbrytning av tryptofan både i periferien og i hjernen.33,34 Kronisk aktivering av KYN-pathway fører til produksjon av flere nevroaktive metabolitter, både nevroprotektive og nevrotoksiske.

Enkelte nye studier indikerer at KYN-pathway er aktivert umiddelbart etter et hjerneslag, og at dette er relatert til den inflammatoriske responsen påfølgende et hjerneslag.35-38 Denne IDO-induserte katabolismen av tryptofan er også funnet korrelert med et forverret utfall.35,37 Siden aktivering av KYN-pathway kan forstyrre hjernens transmisjon av glutamat, og også serotonin (5-HT), er det rimelig å anta at cytokinindusert IDO-aktivitet ved hjerneslag kan være involvert i flere følgetilstander etter hjerneslag, slik som kognitiv svekkelse, depresjon og fatigue.

Funn fra den tidligere omtalte norske studien indikerer at slagpasienter med senere påvist PSF, i den akutte fasen av hjerneslaget, i tillegg til å ha et høyere nivå av proinflammatoriske cytokiner, også har en lavere biologisk tilgjengelighet av tryptofan og tyrosin for syntese av henholdsvis for serotonin og katekolaminer i hjernen, samtidig som de har økt nevroprotektivt potensial.39,40

Nevropsykologiske og atferdsmessige forstyrrelser ved kronisk PSF
Et spesielt utfordrende aspekt ved å undersøke vedvarende fatigue er vanskeligheten ved å skille mellom årsak og virkning. Vedvarende fatigue resulterer i betydelig atferdsmessige og nevrofysiologiske endringer, noe som igjen kan føre til ytterligere fatigue, og man er inne i en ond sirkel.41 Det er derfor meget utfordrende å identifisere mekanismen som initialt utløser fatigue. Hittil har studier på atferdsmessige og nevrofysiologiske forhold ved PSF alle vært korrelasjonsstudier, hvilket ikke kan si noe om kausale sammenhenger.

Fysisk dekondisjonering etter hjerneslag er vanlig, noe som lett fører til at fysisk aktivitet unngås, hvilket igjen kan forverre dekondisjoneringen, og således er det lett å komme inn i en ond sirkel av fatigue.42 En systematisk gjennomgang av evidensgrunnlaget klarte imidlertid ikke å finne en sammenheng mellom fatigue og fysisk aktivitet.43

Både motoriske og kognitive svekkelser er fremtredende ved PSF. PSF har blitt funnet assosiert med svekkelse av både oppmerksomhet, hukommelse og eksekutive funksjoner i løpet av det første året etter hjerneslaget, selv i fravær av tydelig svekket motorisk funksjon.44 Flere studier har undersøkt om PSF er korrelert med svekket motorisk funksjon, men det har ikke blitt funnet noen sammenheng. Det kan imidlertid stilles spørsmålstegn ved om testene som har blitt brukt, har vært spesifikke nok i forhold til å måle motorisk funksjon spesifikt.1

En studie av nyere dato sammenliknet to grupper deltakere som hadde henholdsvis lav og høy grad av PSF, men som ellers hadde minimal grad av svekket motorisk funksjon.45 Det ble påvist en signifikant reduksjon i ballistisk bevegelse i den affekterte armen i gruppen med høy grad av PSF, men det ble ikke observert noen forskjell i reaksjonstid, oppmerksomhet eller hastighet av informasjonsprosessen.

Dette kan tyde på at PSF er relatert til redusert motorisk funksjon. Det viste seg dog at de med langsommere bevegelseshastighet også rapporterte tyngdefornemmelse i den berørte armen,46 muligens et sentralt sensorisk problem, som igjen kan ha ført til valg av lavere bevegelseshastighet. De med lavere bevegelseshastighet viste også lav motorisk kortikal eksitabilitet.47 PSF ser derfor ut til å være forbundet med atferdsmessige,45 persepsjonelle46 og sensomotoriske svekkelser med underliggende nevrofysiologiske forstyrrelser i den sensomotoriske funksjonen.47

Så er spørsmålet om noen av funnene omtalt ovenfor sier noe om en kausal sammenheng mellom motoriske, kognitive, atferdsmessige og neurofysiologiske svekkelser og utviklingen av PSF? Det er ikke tvil om at det er svekkelser i oppmerksomhet og funksjon ved PSF. Og strukturelle og fysiologiske endringer fjernt fra lesjonsstedet, hvilke resulterer i en global nedsettelse i oppmerksomhet og funksjon, er et godt dokumentert fenomen etter hjerneslag.1 Men uten mer spesifikke undersøkelser kan de ovennevnte korrelasjonene mellom fatigue og oppmerksomhets-/funksjonsnedsettelse ikke tolkes som årsaken til fatigue. Her er det behov for mer forskning.

På den annen side synes de fatiguerelaterte sensomotoriske atferdsmessige, fysiologiske og persepsjonelle funnene å være begrenset til den berørte hjernehalvdelen. Dersom dette skulle være en konsekvens av fatigue, ville man forventet en mer global effekt på atferd, og derfor kan det være mer sannsynlig at sensomotoriske endringer har en kausal rolle for utviklingen av fatigue. En liten pilotintervensjonsstudie rapporterte betydelige fordeler med å bruke kognitiv atferdsterapi og gradert trening i behandling av PSF,48 men studien har sine svakheter, og det er behov for mer forskning.1

«Active Inference» baserte teoretiske modeller for PSF
Svekket oppmerksomhet, redusert prosesseringshastighet, redusert hukommelse, redusert bevegelseshastighet og tyngdefornemmelse i lemmer; hvordan kan disse abnormalitetene gi opphav til fatigue når det ikke finnes noen tilsynelatende direkte årsak til fatigue, som vedvarende anstrengelse – den mest nærliggende årsaken til fatigue? For å svare på dette må vi først forstå hvordan vedvarende anstrengelse kan føre til fatigue.

Med vedvarende aktivitet faller ytelsen knyttet til en oppgaveutførelse, og personene rapporterer utmattelse eller, mer presist, det oppstår et behov for større anstrengelse for å opprettholde ytelsen. Ved feil oppstår en manglende evne til å utøve nødvendig innsats for å utføre oppgaven.49 Det er evidens for at oppgavestyring og utmattelse ikke er korrelert.50 Derfor synes begrepet større anstrengelse å være forbundet med utmattelse, mens nedgangen i ytelsen selv kan ses som en atferdsmessig konsekvens av utmattelsen.

I en ny oversiktsartikkel ble det diskutert hvordan lavmotorisk kortikal eksitabilitet, redusert bevegelseshastighet og tyngdefornemmelse i lemmer kunne understøtte avvikende anstrengelse.16 Forfatterne reflekterer rundt hvordan lavmotorisk kortikal eksitabilitet, redusert bevegelseshastighet og tyngdefornemmelse i lemmer kan føre til unormalt høy anstrengelse for hverdagslige oppgaver, og de foreslår at høy anstrengelse for utføring av enkle oppgaver kan gi opphav til fatigue. Dette er i overensstemmelse med de kliniske symptomene på PSF, som utmattelse uten forutgående aktivitet, utmattelse som ikke reagerer på hvile og utmattelse som begrenser hverdagens aktiviteter.

Det har blitt postulert at ved PSF kan beslutningen om å måtte anstrenge seg uvanlig mye være et resultat av dårlig såkalt sensorisk demping.51 Anstrengelse er en persepsjonell beslutning som har sin opprinnelse i en intensjon (efferent informasjon), og som moduleres av en tilbakemelding (afferent informasjon). «Aktive inference-theory», en beslutningsteori om sensomotorisk kontroll, gir en enkel og nevrobiologisk troverdig redegjørelse for hvordan handling og oppfatning kobles i å produsere en optimal oppførsel.52

Teorien integrerer efferente og afferente forbindelser for å forklare bevegelsesinitiering og motorstyring52 og gir en ramme innenfor hvilket et arbeid kan oppstå.51 Teorien postulerer at den (efferente) utgangen fra det motoriske barkområdet er i form av sensoriske prediksjoner, mens den (afferent) inngangen fra de somatosensoriske systemene er i form av sensoriske feil. For at en bevegelse skal igangsettes, det vil si at sensoriske prediksjoner skal oppfylles, så må det ikke forekomme sensoriske feil, og for å opprettholde status quo, så må sensoriske feil forekomme. Denne egenskapen for å endre presisjon av sensoriske feil er kjent som sensorisk dempning.

I sammenheng med muskelkontraksjoner blir manglende evne til å undertrykke en prediksjonsfeil tolket av hjernen som et behov for en større anstrengelse enn antatt for å utføre sammentrekningen. Dersom eksitabiliteten i motorisk korteks reduseres kunstig ved hjelp av ikke-invasiv hjernestimulering, har det vist seg at det motoriske barkområdet koder prediksjonsfeil ved å undertrykke sensorisk demping.53 Den observerte reduksjonen i eksitabiliteten i motorisk korteks hos hjerneslagpasienter med høy grad av fatigue47 kan således tyde på en svekket sensorisk demping, og dette kan være en mekanisme ved hvilken fatigue oppstår.

KONKLUSJON

Fatigue er svært utbredt og har en betydelig innvirkning på livene til personer som har gjennomgått et hjerneslag. Foreløpig evidens støtter ideen om en tidlig utløst biokjemisk ubalanse som resulterer i endret homeostase, hvilket kan manifestere seg som atferdsendringer som ikke lar seg reversere med det første. Forståelsen av mekanismer bak PSF er foreløpig et relativt nytt forskningsfelt, men stadig mer forskning tyder på at inflammasjon, og påfølgende forstyrrelser i ulike transmittersystemer, synes å spille en sentral rolle.

Det er imidlertid et klart behov for mer forskning, ikke minst for å identifisere hvilke biologiske mekanismer som skiller fatigue fra depresjon etter hjerneslag. Det er videre behov for studier av biologiske markører fra spinalvæske. Den viktigste atferdsmessige konsekvensen av PSF synes å være en betydelig reduksjon i selvinitierte frivillige tiltak, muligens forårsaket av en endret «feilkalibrering». Identifisering av spesifikke motoriske og ikke-motoriske atferdsendringer av en slik «feilkalibrering» vil være nyttig for å kunne utvikle tiltak for å håndtere PSF. Først må det imidlertid fastslås at de identifiserte atferdsendringene er mediatorer for PSF og ikke bare et resultat av PSF.

Referanser

1. De Doncker W, et al. Mechanisms of poststroke fatigue. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017; 89: 287-293  2. Feigin VL, et al. Global and regional burden of stroke during 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2014;383(9913):245-254. 3. Lackland DT, et al. Factors influencing the decline in stroke mortality: a statement from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014;45(1):315-353. 4. Ward NS. Restoring brain function after stroke – bridging the gap between animals and humans. Nat Rev Neurol 2017;13(4):244-255. 5. Naess H, et al. Fatigue among stroke patients on long-term follow-up. The Bergen Stroke Study. J Neurol Sci 2012;312(1-2):138-141. 6. van de Port IG, et al. Is fatigue an independent factor associated with activities of daily living, instrumental activities of daily living and health-related quality of life in chronic stroke? Cerebrovasc Dis 2007;23(1):40-45. 7. Glader EL, Stegmayr B, Asplund K. Poststroke fatigue: a 2-year follow-up study of stroke patients in Sweden. Stroke 2002;33(5):1327-1333. 8. Choi-Kwon S, et al. Poststroke fatigue: characteristics and related factors. Cerebrovasc Dis 2005;19(2):84-90. 9. Schepers VP, et al. Poststroke fatigue: course and its relation to personal and stroke-related factors. Arch Phys Med Rehabil 2006;87(2):184-188. 10. Cumming TB, et al. The prevalence of fatigue after stroke: A systematic review and meta-analysis. Int J Stroke 2016;11(9):968-977. 11. Nadarajah M, Goh HT. Post-stroke fatigue: a review on prevalence, correlates, measurement, and management. Top Stroke Rehabil 2015;22(3):208-220. 12. Annoni JM, et al. Frequency, characterisation and therapies of fatigue after stroke. Neurol Sci 2008;29(Suppl 2):244-246. 13. Mead G, et al. Evaluation of fatigue scales in stroke patients. Stroke 2007;38(7):2090-2095. 14. Staub F, Bogousslavsky J. Fatigue after stroke: a major but neglected issue. Cerebrovasc Dis 2001;12(2):75-81. 15. Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue in neurological disorders. Lancet 2004;363(9413):978-988. 16. Kuppuswamy A, Rothwell J, Ward N. A model of poststroke fatigue based on sensorimotor deficits. Curr Opin Neurol 2015;28(6):582-586. 17. Kutlubaev MA, et al. Biological correlates of post-stroke fatigue: a systematic review. Acta Neurologica Scandinavica 2011;22(3):240-248. 18. Ponchel A, et al. Factors Associated with Poststroke Fatigue: A Systematic Review. Stroke Res Treat 2015:347920. 19. Morris G, et al. Central pathways causing fatigue in neuro-inflammatory and autoimmune illnesses. BMC Med 2015;13:28. 20. Barrington J, Lemarchand E, Allan SM. A brain in flame; do inflammasomes and pyroptosis influence stroke pathology? Brain Pathol 2017;27(2):205-212. 21. Smith CJ, et al. The immune system in stroke: clinical challenges and their translation to experimental research. J Neuroimmune Pharmacol 2013;8(4):867-887. 22. Anthony DC, Couch Y. The systemic response to CNS injury. Exp Neurol 2014;258:105-111. 23. Ormstad H, et al. Serum levels of cytokines and C-reactive protein in acute ischemic stroke patients, and their relationship to stroke lateralization, type, and infarct volume. J Neurol 2011;258(4):677-685. 24. Ormstad H, et al. Serum levels of cytokines, glucose, and hemoglobin as possible predictors of poststroke depression, and association with poststroke fatigue. Int J Neurosci 2012;122(11):682-690. 25. Ormstad H, et al. Serum cytokine and glucose levels as predictors of poststroke fatigue in acute ischemic stroke patients. J Neurol 2011;258(4):670-676. 26. Bensimon K, et al. Kynurenine and depressive symptoms in a poststroke population. Neuropsychiatr Dis Treat 2014;10:1827-1835. 27. Kunze A, et al. Strain differences in fatigue and depression after experimental stroke. Transl Stroke Res 2014;5(5):604-611. 28. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behaviour: a neuroimmune response to activation of innate immunity. Eur J Pharmacol 2004;500(1-3):399-411. 29. Choi-Kwon S, et al. Fluoxetine is not effective in the treatment of post-stroke fatigue: a double-blind, placebo-controlled study. Cerebrovasc Dis 2007;23(2-3):103-108. 30. Felger JC, Miller AH. Cytokine effects on the basal ganglia and dopamine function: the subcortical source of inflammatory malaise. Front Neuroendocrinol 2012;33(3):315-327. 31. Felger JC, Treadway MT. Inflammation Effects on Motivation and Motor Activity: Role of Dopamine. Neuropsychopharmacology 2017;42(1):216-241. 32. Ronnback L, Hansson E. On the potential role of glutamate transport in mental fatigue. J Neuroinflammation 2004;1(1):22. 33. Oxenkrug GF. Genetic and hormonal regulation of tryptophan kynurenine metabolism: implications for vascular cognitive impairment, major depressive disorder, and aging. Ann N Y Acad Sci 2007;1122:35-49. 34. Maes M, et al. Somatization, but not depression, is characterized by disorders in the tryptophan catabolite (TRYCAT) pathway, indicating increased indoleamine 2,3-dioxygenase and lowered kynurenine aminotransferase activity. Neuro Endocrinol Lett 2011;32(3):264-273. 35. Brouns R, et al. The role of tryptophan catabolism along the kynurenine pathway in acute ischemic stroke. Neurochemical Research 2010;35(9):1315-1322. 36. Darlington LG, et al. Altered kynurenine metabolism correlates with infarct volume in stroke. The European Journal of Neuroscience 2007;26(8):2211-2221. 37. Mo X, et al. Serum indoleamine 2,3-dioxygenase and kynurenine aminotransferase enzyme activity in patients with ischemic stroke. J Clin Neurosci 2014;21(3):482-486. 38. Ormstad H, et al. Inflammation-Induced Catabolism of Tryptophan and Tyrosine in Acute Ischemic Stroke. J Mol Neurosci 2013; 51(3):893-902. 39. Ormstad H, Verkerk R, Aass HC, Amthor KF, Sandvik L. Inflammation-Induced Catabolism of Tryptophan and Tyrosine in Acute Ischemic Stroke. Journal of Molecular Neuroscience 2013. doi:10.1007/s12031-013-0097-2. 40. Ormstad H, Verkerk R, Amthor KF, Sandvik L. Activation of the Kynurenine Pathway in the Acute Phase of Stroke and its Role in Fatigue and Depression Following Stroke. Journal of Molecular Neuroscience 2014. doi:10.1007/s12031-014-0272-0.  41. Ormstad H, Eilertsen G. A biopsychosocial model of fatigue and depression following stroke. Med Hypotheses 2015;85(6):835-841. 42. Lewis SJ, et al. Is fatigue after stroke associated with physical deconditioning? A cross-sectional study in ambulatory stroke survivors. Arch Phys Med Rehabil 2011;92(2):295-298. 43. Duncan F, et al. Fatigue after stroke: a systematic review of associations with impaired physical fitness. Int J Stroke 2012;7(2):157-162. 44. Radman N, et al. Poststroke fatigue following minor infarcts: a prospective study. Neurology 2012;79(14):1422-1427. 45. Kuppuswamy A, et al. Post-stroke fatigue: a problem of altered corticomotor control? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86(8):902-904. 46. Kuppuswamy A, et al. Limb Heaviness: A Perceptual Phenomenon Associated With Poststroke Fatigue? Neurorehabil Neural Repair 2016;30(4):360-362. 47. Kuppuswamy A, et al. Post-stroke fatigue: a deficit in corticomotor excitability? Brain 2015;138(1):136-148. 48. Zedlitz AM, et al. Cognitive and graded activity training can alleviate persistent fatigue after stroke: a randomized, controlled trial. Stroke 2012;43(4):1046-1051. 49. Barry BK, Enoka RM. The neurobiology of muscle fatigue: 15 years later. Integr Comp Biol 2007;47(4):465-473. 50. Enoka RM, Duchateau J. Muscle fatigue: what, why and how it influences muscle function. J Physiol 2008;586(1):11-23. 51. Kuppuswamy A. The fatigue conundrum. Brain 2017;140(8):2240-2245. 52. Brown H, et al. Active inference, sensory attenuation and illusions. Cogn Process 2013;14(4):411-427. 53. Voss M, et al. An improvement in perception of self-generated tactile stimuli following theta-burst stimulation of primary motor cortex. Neuropsychologia 2007;45(12):2712-2717.