Multimodal behandling av kakeksi hos kreftpasienter

Trude Rakel Balstad | okt 2017 | Onkologi /hematologi |

Trude Rakel Balstad
klinisk ernæringsfysiolog, ph.d., forsker,
European Palliative Care Research Centre (PRC),
Institutt for klinisk og molekylær medisin, Fakultet for medisin og helsevitenskap, NTNU, Norges Teknisk-Naturvitenskapelige Universitet og Kreftklinikken, St. Olavs hospital,
Trondheim universitetssykehus, Trondheim, Norge

Stein Kaasa
avdelingsleder, professor, lege, ph.d.,
Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus og Universitetet i Oslo.
Leder for European Palliative Care Research Centre (PRC),
Institutt for klinisk og molekylær medisin, Fakultet for medisin og helsevitenskap, NTNU,
Norges Teknisk-Naturvitenskapelige Universitet og Kreftklinikken, St. Olavs hospital,
Trondheim universitetssykehus, Trondheim, Norge

Tora Skeidsvoll Solheim
overlege,
Kreftklinikken,
St Olavs hospital,
Trondheim

Pasienter med kreft opplever ofte vekttap, og omtrent 40 % av pasientene rapporterer vekttap allerede ved diagnosetidspunktet.1 Vekttap hos pasienter med kreft er forbundet med nedsatt fysisk funksjon, kortere levetid og redusert livskvalitet.2 I tillegg opplever disse pasientene oftere behov for dose-reduksjon av kjemoterapi og utsettelser av planlagt behandling.3

Vekttap ved kreftsykdom kan ha flere årsaker. Grovt skissert kan det deles i to hovedårsaker:

Vekttap kan komme som en konsekvens av symptomer som reduserer næringsinntaket, slik som smerte og kvalme, eller pasienten kan ha redusert opptak av næringsstoffer på grunn av sykdommens eller behandlingens innvirkning på absorbsjon og fordøyelse.
Vekttapet er en følge av kakeksi. Ofte vil både punkt 1 og 2 bidra til at pasienter opplever vekttap, og det er vanskelig å skille disse helt hos den enkelte pasient.

Kakeksi hos kreftpasienter defineres som et syndrom karakterisert av redusert matinntak og endret metabolisme. Dette fører til et tap av muskelmasse (med eller uten tap av fettvev) som ikke kan reverseres av konvensjonell ernæringsbehandling alene.2

Patofysiologien ved kakeksi er kompleks og beskrives som en interaksjon mellom inflammasjon, hypermetabolisme (økt katabolisme og redusert anabolisme), insulinresistens og neuro-hormonelle endringer.2,4 Disse endringene påvirker mange organsystemer. I tillegg til muskel- og fettnedbryting vil svært mange pasienter oppleve redusert appetitt, endret smak og tidlig metthet som en effekt av kakeksiens påvirkning på hjernen.1

På grunn av disse endringene kan kreft-assosiert underernæring bare i noen grad reverseres av ernæringsbehandling. I tillegg rapporterer kreftpasienter lavt fysisk aktivitetsnivå, spesielt under kreftbehandling, noe som også har negativ effekt på muskelmasse, insulinresistens og inflammasjon.1,5 Det finnes ingen legemidler som per i dag er godkjent til bruk mot kakeksi, men tidligere forskning gir grunn til å tro at ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler (NSAIDs) og n-3 flerumettede fettsyrer kan ha en sekundær anabol effekt (anti-katabolsk) på muskelmasse og kroppsvekt ved blant annet å dempe den underliggende systemiske inflammasjonen.6,7

Det er i flere kliniske studier de siste årene testet ut et nytt medikament for behandling av kakeksi, ghrelin agonist (anamoreline), som har vist effekt både på muskelmasse, kroppsvekt og muskelstyrke.8 Dette medikamentet har ennå ikke fått markedsføringstillatelse fra European Meidicines Agency.

Intervensjonsstudier i sin alminnelighet innen kakeksiforskning har til nå vært preget av at man studerer effekten på enkeltkomponenter av kakeksipatofysiologien, men for å kunne behandle kakeksi mer effektivt, er det nødvendig å se på disse komponentene i sammenheng.

Til tross for økt forståelse av årsakene til kakeksi, foreligger det ingen standardbehandling som bremser utviklingen av tilstanden, verken markedsførte legemidler, ernærings- eller treningsintervensjoner. Mangelen på behandlingsfremgang er alvorlig med tanke på at kakeksi begrenser tumorrettet behandling og gir dårligere prognose. Det er et stort behov for å finne nye behandlingsformer for kakeksi, og det er økt forståelse for at man må behandle de spesifikke elementene, som muskeltap, redusert fysisk aktivitet, redusert appetitt, redusert matinntak og systemisk inflammasjon, gjennom en multimodal tilnærming.9-11

MENAC-studiene
MENAC er en forkortelse for A randomised, open-label trial of a Multimodal Intervention (Exercise, Nutrition and Anti-inflammatory Medication) plus standard care versus standard care alone to prevent / attenuate cachexia in advanced cancer patients undergoing Chemotherapy. European Palliative Care Research Centre (PRC) har initiert to MENAC-studier, en fase II- og en fase III-studie. MENAC-studiene ser på gjennomføring og effekt av kombinasjonsbehandling med (i) ernæringsrådgivning og næringsdrikker som inneholder n-3 flerumettede fettsyrer,12  trening13 og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs).6 Kombinasjonsbehandlingen blir initiert ved oppstart av palliativ kjemoterapi mot pankreas- eller lungekreft.

Som en del av planleggingsfasen av disse studiene gjennomførte vi systematiske litteraturgjennomganger for å se på effekter av forskjellige unimodale behandlinger hos pasienter med uhelbredelig kreft. I tillegg har andre forskningsgrupper oppsummert effekten av n-3 flerumettede fettsyrer på kakeksi.14-17 Hver systematisk litteraturgjennomgang av enkeltintervensjoner rapporterte noe positiv effekt, men effektene var begrenset, og det var betydelig heterogenitet mellom studiene.

Evidensgrunnlaget er dermed ikke godt nok til å anbefale enkeltbehandlinger. I tillegg etterspør nyere retningslinjer studier med multimodal tilnærming til kakeksi,1 med anbefaling om at dette må testes ut i større randomiserte studier. Siden en slik kompleks studie er krevende å gjennomføre for en sårbar pasientgruppe, valgte vi å gjennomføre en randomisert pilotstudie (preMENAC) med 46 pasienter fra tre kreftklinikker (i Trondheim, Oslo og Glasgow). Intervensjonen bestod av en seks uker lang multimodal intervensjon med:

individuelle kostråd, to næringsdrikker som i tillegg til å bidra med ekstra 542 kcal inneholdt ~3 gram n-3 fettsyrer daglig (ProSure, Abbott),
hjemmebasert treningsprogram med styrketrening tre ganger i uken og kondisjonstrening to ganger i uken,
300 mg celecoxib daglig.

Intervensjonen startet samtidig med oppstart av kjemoterapi og hadde som mål å bremse kjemoterapi-indusert muskeltap. Pasienter med uhelbredelig bukspyttkjertelkreft og ikke-småcellet lungekreft ble inkludert, da kakeksi forekommer hyppig hos disse diagnosegruppene.18 Målet med pilotstudien var å kartlegge gjennomførbarheten av studien for pasientene med tanke på inklusjon og frafall, hvor godt de tålte intervensjonene og i tillegg identifisere potensielle kakeksiforebyggende effekter målt som endring i kroppsvekt, endring i muskelmasse, fysisk aktivitet og bivirkninger.

25 av pasientene i preMENAC ble randomisert til multimodal behandling og 21 til kontroll. 41 deltagere fullførte studien (11 % frafall). Pasientene fylte ut dagbok med informasjon om hvor mye de trente per uke, hvor mange næringsdrikker de tok og om de tok celecoxib som foreskrevet. Compliance ble vurdert som akseptabel dersom mer enn halvparten av deltagerne klarte mer enn halvparten av de tre intervensjonene. Av de tre intervensjonene var compliance 78 % med tanke på celexocib, 60 % gjennomførte treningsprogrammet og 48 % tok næringsdrikkene som foreskrevet. Pasientene i intervensjonsarmen hadde mer stabil vekt, mens kontrollgruppen gikk ned i vekt. Ingen statistisk signifikant endring i muskelmasse og fysisk aktivitet mellom de to armene ble observert, men det var en trend mot mer stabil muskelmasse i intervensjonsgruppen sammenlignet med kontrollgruppen.19

I 2015 åpnet MENAC-studien,20 som er en randomisert fase III-studie og en videreføring av pilotstudien. Basert på erfaring fra pilotstudien er treningsintervensjonen modifisert noe, celexocib er byttet ut med ibuprofen, og næringsdrikken har fått en forbedret smak. 240 pasienter skal inkluderes basert på observasjonene fra preMENAC, med estimert utvalgsstørrelse på kroppsvekt som primært endepunkt. En frafallsrate på 25 % defineres som akseptabel og forventet i palliativ forskning,21 og for å kunne rekruttere så mange palliative pasienter, er studien organisert som en multisenterstudie. Kreftklinikker fra Norge (Trondheim og Oslo), Storbritannia (Edinburgh, Glasgow, Fife, London, Southampton, Sheffield and Cardiff) Canada (Edmonton, Ottawa og Montreal), Sveits (Araeu og St. Gallen), Tyskland (Bonn) og Irland (Cork) skal inkludere pasienter i MENAC. Studien er registrert på ClinicalTrials.gov ID: NCT02330926.

KONKLUSJON

PreMENAC var den første studien i sitt slag som demonstrerte at pasienter med avansert lunge- og pankreaskreft er villige og i stand til å delta i en multimodal intervensjonsstudie samtidig med at de får kjemoterapibehandling. Den positive effekten på kroppsvekt gir også god grunn til å forvente en positiv effekt på vekt i den pågående hovedstudien. MENAC er en pragmatisk tilnærming for å forebygge/begrense utviklingen av kakeksi som på en enkel måte kan implementeres i klinisk praksis dersom den multimodale intervensjonen viser seg å ha positiv effekt.

Referanser

1. Arends J, Bachmann P, Baracos V, Barthelemy N, Bertz H, Bozzetti F, et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients. Clin Nutr 2017;36(1):11-48. 2. Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL, et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. The Lancet Oncology 2011;12(5):489-495. 3. Andreyev HJ, Norman AR, Oates J, Cunningham D. Why do patients with weight loss have a worse outcome when undergoing chemotherapy for gastrointestinal malignancies? Eur J Cancer 1998;34(4):503-509. 4. Fearon KC, Glass DJ, Guttridge DC. Cancer cachexia: mediators, signaling, and metabolic pathways. Cell metabolism 2012;16(2):153-166. 5. Ballard-Barbash R, Friedenreich CM, Courneya KS, Siddiqi SM, McTiernan A, Alfano CM. Physical activity, biomarkers, and disease outcomes in cancer survivors: a systematic review. J Natl Cancer Inst 2012;104(11):815-840. 6. Solheim TS, Fearon KC, Blum D, Kaasa S. Non-steroidal anti-inflammatory treatment in cancer cachexia: a systematic literature review. Acta Oncologica (Stockholm, Sweden) 2013;52(1):6-17. 7. Silva de A, Trindade EB, Fabre ME, Menegotto VM, Gevaerd S, Buss da S, et al. Fish oil supplement alters markers of inflammatory and nutritional status in colorectal cancer patients. Nutr Cancer 2012;64(2):267-273.  8. Garcia JM, Boccia RV, Graham CD, Yan Y, Duus EM, Allen S, et al. Anamorelin for patients with cancer cachexia: an integrated analysis of two phase 2, randomised, placebo-controlled, double-blind trials. The Lancet Oncology 2015;16(1):108-116. 9. Fearon KC. Cancer cachexia: developing multimodal therapy for a multidimensional problem. Eur J Cancer 2008;44(8):1124-1132. 10. Balstad TR, Kaasa S, Solheim TS. Multimodal nutrition/anabolic therapy for wasting conditions. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 2014;17(3):226-235. 11. Solheim TS, Laird BJ. Evidence base for multimodal therapy in cachexia. Current Opinion in Supportive and Palliative Care 2012;6(4):424-431. 12. Balstad TR, Solheim TS, Strasser F, Kaasa S, Bye A. Dietary treatment of weight loss in patients with advanced cancer and cachexia: a systematic literature review. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2014;91(2):210-221. 13. Stene GB, Helbostad JL, Balstad TR, Riphagen, II, Kaasa S, Oldervoll LM. Effect of physical exercise on muscle mass and strength in cancer patients during treatment – a systematic review. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2013;88(3):573-593. 14. Dewey A, Baughan C, Dean T, Higgins B, Johnson I. Eicosapentaenoic acid (EPA, an omega-3 fatty acid from fish oils) for the treatment of cancer cachexia. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2007(1):CD004597. 15. Ries A, Trottenberg P, Elsner F, Stiel S, Haugen D, Kaasa S, et al. A systematic review on the role of fish oil for the treatment of cachexia in advanced cancer: an EPCRC cachexia guidelines project. Palliative Medicine 2012;26(4):294-304. 16. Mazzotta P, Jeney CM. Anorexia-cachexia syndrome: a systematic review of the role of dietary polyunsaturated Fatty acids in the management of symptoms, survival, and quality of life. J Pain Symptom Manage 2009;37(6):1069-1077. 17. Murphy RA, Yeung E, Mazurak VC, Mourtzakis M. Influence of eicosapentaenoic acid supplementation on lean body mass in cancer cachexia. Br J Cancer 2011;105(10):1469-1473. 18. Ross PJ, Ashley S, Norton A, Priest K, Waters JS, Eisen T, et al. Do patients with weight loss have a worse outcome when undergoing chemotherapy for lung cancers? Br J Cancer 2004;90(10):1905-1911. 19. Solheim TS, Laird BJA, Balstad TR, Stene GB, Bye A, Johns N, et al. A randomized phase II feasibility trial of a multimodal intervention for the management of cachexia in lung and pancreatic cancer. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2017. 20. Kaasa S, Solheim TS, Laird BJ, Balstad TR, Stene GB, Bye A, et al. A randomised, open-label trial of a Multimodal Intervention (Exercise, Nutrition and Anti-inflammatory Medication) plus standard care versus standard care alone to precent / attenuate cachexia in advanced cancer patients undergoing chemotherapy.  2015 ASCO Annual Meeting; 2015-05-29 – 2015-06-02; Chricago2015. 21. Hui D, Glitza I, Chisholm G, Yennu S, Bruera E. Attrition rates, reasons, and predictive factors in supportive care and palliative oncology clinical trials. Cancer 2013;119(5):1098-1105.