Livsstilsprogram for å forebygge diabetes type 2 i norsk primærhelsetjeneste

Negative symptomer ved schizofreni – funn fra strukturelle og funksjonelle MR-studier

Lynn Mørch-Johnsen | Aug 2018 | |

Lynn Mørch-Johnsen
MD, ph.d.,
Klinikk for psykisk helsevern
og rusbehandling, Sykehuset Østfold,
Grålum og NORMENT
K.G. Jebsen Senter for psykoseforskning,
Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo

Ingrid Agartz
professor,
Avdeling for psykiatrisk forskning,
Diakonhjemmet Sykehus, Oslo,
NORMENT K.G. Jebsen Senter for psykoseforskning,
Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo,
Senter for psykiatrisk forskning,
Institutt for klinisk nevrovitenskap,
Karolinska Institutet, Stockholm

Jimmy Jensen
professor,
Avdeling for psykologi,
Kristianstad Universitet,
Kristianstad

Begrepet negative symptomer brukes om symptomer som innebærer en reduksjon av normale mentale funksjoner, som manglende evne til å føle glede og lyst (anhedoni), manglende motivasjon (apati), mangel på målrettede handlinger (avolisjon), sosial tilbaketrekning og affektavflating.

Negative symptomer ved schizofreni er knyttet til dårligere psykososial fungering, og behandling med psykofarmaka har så langt vist begrenset effekt på disse symptomene.1 For å kunne utvikle bedre behandling er det viktig å forstå mer av de nevrobiologiske mekanismene bak disse symptomene. Vi har gjennomgått og belyst utvalgte funn fra strukturelle og funksjonelle MR-studier av pasienter med schizofreni og negative symptomer.2

Strukturelle hjernefunn
Strukturelle MR-studier har vist sammenhenger mellom negative symptomer og forandringer i hjernestruktur i flere forskjellige områder av hjernen hos pasienter med schizofreni, inkludert frontotemporale regioner, thalamus og cerebellum.2 Sammenhenger har vært vist både for pasienter som er medisinert med antipsykotika, og for pasienter som aldri har brukt antipsykotisk medikasjon.

I de fleste studier finner man at høyere alvorlighet av negative symptomer er relatert til mindre hjernevolumer. Regionale funn har variert på tvers av studier, noe som blant annet kan være relatert til forskjeller i metodikk, og relativt små utvalg. En sammenheng mellom tynnere hjernebark i prefrontale regioner og alvorlighet av negative symptomer ble nylig vist i en meta-analyse som inkluderte 1 985 pasienter med en schizofrenispektrum-diagnose.3 Denne studien var del av et internasjonalt samarbeid, der MR-data ble prosessert og kvalitetsikret på lik måte ved hvert av de 17 individuelle studiestedene. Det var imidlertid bare prefrontale regioner som ble undersøkt i denne meta-analysen, og studien kan ikke si noe om mulige sammenhenger mellom negative symptomer og andre deler av hjernen.

Det har vært foreslått at pasienter med schizofreni som har vedvarende negative symptomer, utgjør en undergruppe pasienter med spesifikke underliggende mekanismer. Nevrobiologiske funn ved vedvarende negative symptomer har vært undersøkt i flere studier. Resultater fra slike studier ble nylig oppsummert i en oversiktsartikkel av Mucci og medarbeidere,4 som konkluderte med at funn så langt tyder på spesifikke hjerneforandringer hos pasienter med vedvarende negative symptomer sammenliknet med andre former for schizofreni. Forfatterne påpekte imidlertid at de fleste funn trengs å replikeres. Funn relatert til vedvarende negative symptomer inkluderte redusert tykkelse og mindre volumer av grå substans i frontale og temporale regioner og i insula samt volumendringer i dypereliggende hjernestrukturer som nucleus accumbens og putamen. Studier viste også endringer i hvit substans, både volum av hvit substans og endringer i strukturell integritet av nervebaner (undersøkt ved hjelp av ”diffusion tensor imaging” (DTI)). Funn på tvers av studier har ikke vært klart konsistente, og ikke alle studier har funnet forskjeller i hjernestruktur mellom pasienter med og uten vedvarende negative symptomer. Det er et problem i forbindelse med tolkning og oppsummering av disse resultatene at ulike metoder er brukt både når det gjelder symptommål og hjerneavbildning, og at studiepopulasjonene ofte er små.

Vedvarende negative symptomer har vært relatert til dårligere premorbid fungering, og det har vært postulert at negative symptomer hos pasienter med schizofreni kan være knyttet til endringer i tidlig hjerneutvikling. Takahashi og medarbeidere5 fant noe støtte for dette da de undersøkte utvalgte markører på endringer i tidlig hjerneutvikling hos pasienter med schizofreni med og uten vedvarende negative symptomer og en gruppe friske kontroller. Pasientene med vedvarende negative symptomer hadde kortere adhaesio interthalamica, en forbindelse som dannes tidlig i fosterlivet mellom mediale overflater av thalamus. Endringer ble også sett i foldingssmønstre i orbitofrontal cortex. For andre markører, som et stort cavum septi pellucidi, fant man ikke forskjeller mellom gruppene.

I den senere tid har det vært økt fokus på individuelle negative symptomer eller domener innenfor begrepet negative symptomer. Faktoranalyse av vanlige symptomskalaer viser ofte at symptomkomplekset kan deles i to domener: et domene som omfatter apati, anhedoni og avolisjon, og et domene som omfatter ekspressive negative symptomer, som affektavflatning.

Et aktuelt forskningsspørsmål er om det er ulike mekanismer som ligger bak symptomene i disse to domenene. Studier som har undersøkt sammenheng mellom hjernestruktur og symptomer innenfor apatidomenet, har vist endringer i regioner som normalt er involvert i motivasjonsarbeid, blant annet tynnere hjernebark av orbitofrontal cortex og anteriore cinguli, samt endringer i striatum.6,7 I tråd med dette fant Ohtani og medarbeidere også en sammenheng mellom høyere score på symptomer i apatidomenet og endringer i strukturell integritet av nervebaner som forbinder orbitofrontal cortex og anteriore cinguli.8 Det er foreløpig få studier som har undersøkt sammenhenger mellom hjernestruktur og symptomer innenfor det ekspressive domenet.

Funksjonelle studier
En sentral hypotese er at negative symptomer er knyttet til en dysfunksjon i det dopaminerge motivasjonssystemet i hjernen. Flere studier har ved hjelp av funksjonell MR (BOLD fMRI, ”blod oksygeneringsgradavhengig” signal) undersøkt endringer i hjerneaktivitet hos pasienter med schizofreni under oppgaver som aktiverer forskjellige deler av motivasjonssystemet. Studier tyder på at pasienter med schizofreni kan ha en relativt intakt evne til å føle glede i øyeblikket, men at de har en redusert evne til å se for seg og ha forventninger om en gledelig opplevelse i fremtiden.

Juckel og medarbeidere9 fant redusert aktivering i ventrale striatum hos umedisinerte pasienter med schizofreni sammenliknet med friske kontroller i et forsøk der deltakerne kunne vinne penger om de trykket på en knapp raskt nok. Redusert aktivering i venstre ventrale striatum under forventning om en sannsynlig belønning var assosiert med mer negative symptomer. Det skal nevnes at Nielsen og medarbeidere10 fant at aktivitet i det samme området under en liknende oppgave var assosiert med positive symptomer.

Reckless og medarbeidere11 fant ingen direkte korrelasjon mellom aktivitet i ventrale striatum og negative symptomer under en oppgave der deltakerne ble bedt om å bestemme om det fantes et bilde av et dyr eller ikke blant seks bilder som ble vist en kort tid. Forfatterne fant imidlertid at endringer i funksjonell koaktivering mellom ventrale striatum og et område frontalt i hjernebarken (gyrus frontale inferior) var assosiert med negative symptomer.

Waltz og medarbeidere12 undersøkte hjerneaktivering hos friske kontroller og pasienter med schizofreni under et eksperiment der kravet til respons for å få en belønning ble endret utover i eksperimentet. Også i dette eksperimentet fant man redusert aktivering i ventrale striatum hos pasientene sammenliknet med kontrollgruppen. Redusert aktivering i ventrale striatum var assosiert med høyere score på avolisjon.

Mucci og medarbeidere13 fant at mens friske kontroller viste en aktivering i dorsale nucleus caudatus under forventning om belønning, så man ikke denne aktiveringen hos pasienter med schizofreni på gruppenivå. Da forfatterne sammenliknet pasienter med og uten vedvarende negative symptomer, fant de en redusert aktivering i dorsale nucleus caudatus hos pasientene med vedvarende negative symptomer.

Liknende funn ble sett da pasienter med høy og lav score på avolisjon ble sammenliknet; man så en redusert aktivering i dorsale nucleus caudatus hos pasienter med høy score på avolisjon. Gruppen av pasienter med vedvarende negative symptomer var i stor grad overlappende med gruppen som scoret høyt på avolisjon. I denne studien fant man ingen forskjeller i aktivering i ventrale striatum mellom gruppene.

Endringer i amygdala funksjon har også vært knyttet til negative symptomer i fMRI-studier. Det har vært vist at pasienter med negative symptomer har problemer med å skille mellom nøytrale og emosjonelt ladede ansiktsuttrykk. Lepage og medarbeidere fant en sammenheng mellom affektavflating og amygdala aktivering under et forsøk der deltakerne fikk presentert bilder av ansikter som uttrykte ulike følelser.14 I en liknende studie fant også Gur og medarbeidere15 en sammenheng mellom amygdala aktivering og affektavflating, men bare når bildene viste ansikter som representerte frykt.

KONKLUSJON

Funn fra MR-studier viser både strukturelle og funksjonelle hjerneforandringer knyttet til negative symptomer hos pasienter med schizofreni. Studier som kombinerer ulike hjerneavbildningsteknikker, såkalt multimodal hjerneavbildning, vil være viktige i framtiden for å si mer om hvordan hjernestruktur og funksjon henger sammen. Fokus på enkeltsymptomer innenfor det negative symptomspekteret kan gi større detaljkunnskap om mulige underliggende mekanismer.

Interessekonflikter: Forfatterne oppgir ingen interessekonflikter.

Referanser

1. Aleman A, Lincoln TM, Bruggeman R, Melle I, Arends J, Arango C, et al. Treatment of negative symptoms: Where do we stand, and where do we go? Schizophr Res 2017;186:55-62. 2. Morch-Johnsen L, Agartz I, Jensen J. The Neural Correlates of Negative Symptoms in Schizophrenia: Examples From MRI Literature. Clin EEG Neurosci 2018;49(1):12-17. 3. Walton E, Hibar DP, van Erp TGM, Potkin SG, Roiz-Santianez R, Crespo-Facorro B, et al. Prefrontal cortical thinning links to negative symptoms in schizophrenia via the ENIGMA consortium. Psychol Med 2017:1-13. 4. Mucci A, Merlotti E, Ucok A, Aleman A, Galderisi S. Primary and persistent negative symptoms: Concepts, assessments and neurobiological bases. Schizophr Res 2017;186:19-28. 5. Takahashi T, Takayanagi Y, Nishikawa Y, Nakamura M, Komori Y, Furuichi A, et al. Brain neurodevelopmental markers related to the deficit subtype of schizophrenia. Psychiatry Res 2017;266:10-18. 6. Morch-Johnsen L, Nesvag R, Faerden A, Haukvik UK, Jorgensen KN, Lange EH, et al. Brain structure abnormalities in first-episode psychosis patients with persistent apathy. Schizophr Res 2015;164(1-3):59-64. 7. Roth RM, Garlinghouse MA, Flashman LA, Koven NS, Pendergrass JC, Ford JC, et al. Apathy Is Associated With Ventral Striatum Volume in Schizophrenia Spectrum Disorder. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2016;28(3):191-194. 8. Ohtani T, Bouix S, Hosokawa T, Saito Y, Eckbo R, Ballinger T, et al. Abnormalities in white matter connections between orbitofrontal cortex and anterior cingulate cortex and their associations with negative symptoms in schizophrenia: a DTI study. Schizophr Res 2014;157(1-3):190-197. 9. Juckel G, Schlagenhauf F, Koslowski M, Wustenberg T, Villringer A, Knutson B, et al. Dysfunction of ventral striatal reward prediction in schizophrenia. Neuroimage 2006;29(2):409-416. 10. Nielsen MO, Rostrup E, Wulff S, Bak N, Broberg BV, Lublin H, et al. Improvement of brain reward abnormalities by antipsychotic monotherapy in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2012;69(12):1195-204. 11. Reckless GE, Andreassen OA, Server A, Ostefjells T, Jensen J. Negative symptoms in schizophrenia are associated with aberrant striato-cortical connectivity in a rewarded perceptual decision-making task. Neuroimage Clin 2015;8:290-297. 12. Waltz JA, Kasanova Z, Ross TJ, Salmeron BJ, McMahon RP, Gold JM, et al. The roles of reward, default, and executive control networks in set-shifting impairments in schizophrenia. PLoS One 2013;8(2):57257. 13. Mucci A, Dima D, Soricelli A, Volpe U, Bucci P, Frangou S, et al. Is avolition in schizophrenia associated with a deficit of dorsal caudate activity? A functional magnetic resonance imaging study during reward anticipation and feedback. Psychol Med 2015;45(8):1765-1778. 14. Lepage M, Sergerie K, Benoit A, Czechowska Y, Dickie E, Armony JL. Emotional face processing and flat affect in schizophrenia: functional and structural neural correlates. Psychol Med 2011;41(9):1833-1844. 15. Gur RE, Loughead J, Kohler CG, Elliott MA, Lesko K, Ruparel K, et al. Limbic activation associated with misidentification of fearful faces and flat affect in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2007;64(12):1356-1366.