Nevrofilament light chain som markør for sykdomsaktivitet ved MS

Kristin N. Varhaug, | Jan 2019 | |

Kristin N. Varhaug,
lege,
Klinisk institutt 1,
Universitetet i Bergen,
Nevrologisk avdeling,
Haukeland universitetssykehus,
Bergen

Christian A. Vedeler
professor,
Klinisk institutt 1,
Universitetet i Bergen,
nevrologisk avdeling,
Haukeland universitetssykehus,
Bergen

Nevrofilamenter er nevronspesifikke komponenter i cytoskjelettet, som bidrar til nevronets struktur og opprettholdelse av størrelse og form. Det finnes fem subenheter av nevrofilamenter; nevrofilament light chain (NF-L), nevrofilament medium chain (NF-M), nevrofilament heavy chain (NF-H), α-internexin og nestin.1,2

Frigjøring av nevrofilamenter ut i spinalvæsken skjer ved aksonal skade, og høyt nivå av nevrofilamenter har derfor vært ansett som tegn på aksonal skade og nevrondød. NF-L er den subenheten som det er forsket mest på. NF-L er forhøyet ved en rekke ulike nevrologiske sykdommer som ALS,3 hjerneslag,4 frontotemporal demens,5 multippel sklerose (MS)6 og perifere nevropatier.7

MS ansees som en primær nevroinflammatorisk tilstand, men nevrodegenerasjonen vurderes som like viktig i patogenesen. Etiologien bak MS er foreløpig ukjent. Det heterogene sykdomsforløpet og en varierende behandlingsrespons gjør behandling og oppfølging av MS-pasienter ofte uforutsigbar og lite tilfredsstillende for både lege og pasient. Biomarkører som kan bidra til mer forutsigbarhet, er derfor sterkt ønsket for denne pasientgruppen.

Flere studier har vist at nivåer av NF-L i spinalvæsken hos pasienter med MS kan fortelle noe om sykdomsaktiviteten. Selv om spinalpunksjon hører med til utredning av MS-pasienter, er det lite anvendelig i oppfølging. Målet med vår studie var å studere serumkonsentrasjonen av NF-L som biomarkør i oppfølgingen av pasienter med attakkvis MS (relapsing-remitting MS, RRMS).

Materiale og resultater
Vi tok utgangspunkt i en tidligere randomisert, dobbeltblindet placebo-kontroll-studie som så på effekt av omega-3-fettsyre hos pasienter med RRMS.8 Ingen av pasientene sto på behandling ved inklusjonstidspunktet, men etter 6 måneder startet alle pasienter behandling med interferon-beta. Oppfølgingstiden var 2 år.

Vi hadde prøver tilgjengelig fra 85 pasienter. Blodprøvene ble tatt ved inklusjon og ved måned 3, 6, 12 og 24. MR med kontrast ble tatt ved inklusjon, deretter månedlig de første 9 måneder og så ved måned 12 og 24. Attakker ble dokumentert og EDSS (Expanded Disability Status Scale) tatt hver 6. måned fra og med inklusjon.

Vi fant at NF-L var høyere hos pasienter med kontrastladende lesjoner enn hos dem uten (p < 0,001). I tillegg var NF-L høyere hos pasienter med nye T2-lesjoner enn dem uten (p < 0,001). Vi observerte at NF-L økte dersom nye kontrastladende lesjoner hadde vært tilstede to måneder før (p < 0,001) eller 1 måned etter (p = 0,009) tidspunktet for biomarkør-måling. Etter oppstart med behandling med interferon-beta etter 6 måneder falt NF-L-nivåene (p < 0,001). Vi fant ingen korrelasjon mellom EDSS-forverring, attakker eller sykdomsvarighet.

Diskusjon
Studien vår viser at NF-L i serum kan brukes som markør for sykdomsaktivitet og behandlingsrespons hos pasienter med RRMS.

Vi fant ingen korrelasjon mellom kliniske data og NF-L, men det kan skyldes en kombinasjon av at det var for få pasienter som progredierte for lite i den relativt korte oppfølgingstiden, og det subjektive aspektet som disse typer parametere innehar.  Det viser også at en del av forandringene på MR sannsynlig var subkliniske, og dermed kan NF-L fungere som en subklinisk markør for sykdomsaktivitet. En slik korrelasjon mellom MR-funn og NF-L underbygges også av en lang rekke andre studier.6,9-12

Flere studier har bekreftet at det er sammenheng mellom behandlingsrespons og NF-L-verdier. Videre viser også andre studier en invers korrelasjon, uavhengig av type immunmodulerende behandling.6,11,13 Det er interessant at jo mer effektiv behandlingen er desto nærmere normalområdet faller NF-L.9,14-17

KONKLUSJON

Vi mener at serummålinger av NF-L bør inngå i diagnostikk og oppfølging av MS-pasienter. Den årlige rutine-MR av stabile pasienter kan sannsynligvis erstattes av denne enkle blodprøven, samtidig som stigning av NF-L-verdier hos pasienter som oppfølges poliklinisk eller som innlegges med mistenkt sykdomsforverring, også bør undersøkes med kontrastforsterket MR.

Det er også sannsynlig at NF-L ikke bare er en markør for sykdomsaktivitet hos MS-pasienter, men er en generell markør innenfor nevrologi, som kan hjelpe oss i diagnostisering og oppfølging av pasienter med blant annet hjerneslag, epilepsi, ALS og andre nevrodegenerative sykdommer.

Interessekonflikter: Ingen.

Artikkelen er basert på den publiserte studien: Varhaug KN, Barro C, Bjornevik K, Myhr KM, Torkildsen O, Wergeland S, et al. Neurofilament light chain predicts disease activity in relapsing-remitting MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2018;5(1):e422.

Referanser

1. Lycke JN, Karlsson JE, Andersen O, Rosengren LE. Neurofilament protein in cerebrospinal fluid: a potential marker of activity in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64(3):402-404. 2. Cairns NJ, Lee VM, Trojanowski JQ. The cytoskeleton in neurodegenerative diseases. J Pathol 2004;204(4):438-449. 3. Feneberg E, Oeckl P, Steinacker P, Verde F, Barro C, Van Damme P, et al. Multicenter evaluation of neurofilaments in early symptom onset amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 2018;90(1):22-30. 4. Tiedt S, Duering M, Barro C, Kaya AG, Boeck J, Bode FJ, et al. Serum neurofilament light: A biomarker of neuroaxonal injury after ischemic stroke. Neurology 2018;91(14):1338-1347. 5. Meeter LH, Dopper EG, Jiskoot LC, Sanchez-Valle R, Graff C, Benussi L, et al. Neurofilament light chain: a biomarker for genetic frontotemporal dementia. Ann Clin Transl Neurol 2016;3(8):623-636. 6. Disanto G, Barro C, Benkert P, Naegelin Y, Schadelin S, Giardiello A, et al. Serum Neurofilament light: A biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol 2017;81(6):857-870. 7. Mariotto S, Farinazzo A, Magliozzi R, Alberti D, Monaco S, Ferrari S. Serum and cerebrospinal neurofilament light chain levels in patients with acquired peripheral neuropathies. J Peripher Nerv Syst 2018;23(3):174-177. 8. Torkildsen O, Wergeland S, Bakke S, Beiske AG, Bjerve KS, Hovdal H, et al. omega-3 fatty acid treatment in multiple sclerosis (OFAMS Study): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Neurol 2012;69(8):1044-1051. 9. Novakova L, Zetterberg H, Sundstrom P, Axelsson M, Khademi M, Gunnarsson M, et al. Monitoring disease activity in multiple sclerosis using serum neurofilament light protein. Neurology 2017;89(22):2230-2237. 10. Hakansson I, Tisell A, Cassel P, Blennow K, Zetterberg H, Lundberg P, et al. Neurofilament light chain in cerebrospinal fluid and prediction of disease activity in clinically isolated syndrome and relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur J Neurol 2017;24(5):703-712. 11. Siller N, Kuhle J, Muthuraman M, Barro C, Uphaus T, Groppa S, et al. Serum neurofilament light chain is a biomarker of acute and chronic neuronal damage in early multiple sclerosis. Mult Scler 2018:1352458518765666. 12. Mellergard J, Tisell A, Blystad I, Gronqvist A, Blennow K, Olsson B, et al. Cerebrospinal fluid levels of neurofilament and tau correlate with brain atrophy in natalizumab-treated multiple sclerosis. Eur J Neurol 2017;24(1):112-121. 13. Axelsson M, Malmestrom C, Gunnarsson M, Zetterberg H, Sundstrom P, Lycke J, et al. Immunosuppressive therapy reduces axonal damage in progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2014;20(1):43-50. 14. Piehl F, Kockum I, Khademi M, Blennow K, Lycke J, Zetterberg H, et al. Plasma neurofilament light chain levels in patients with MS switching from injectable therapies to fingolimod. Mult Scler 2018;24(8):1046-1054. 15. Gunnarsson M, Malmestrom C, Axelsson M, Sundstrom P, Dahle C, Vrethem M, et al. Axonal damage in relapsing multiple sclerosis is markedly reduced by natalizumab. Ann Neurol 2011;69(1):83-89. 16. Kuhle J, Disanto G, Lorscheider J, Stites T, Chen Y, Dahlke F, et al. Fingolimod and CSF neurofilament light chain levels in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 2015;84(16):1639-1643. 17. Novakova L, Axelsson M, Khademi M, Zetterberg H, Blennow K, Malmestrom C, et al. Cerebrospinal fluid biomarkers as a measure of disease activity and treatment efficacy in relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurochem 2017;141(2):296-304.