Ny type radioimmunterapi ved indolente non-Hodgkin B-celle lymfomer – fase I/II-studie viser lovende resultater

Arne Kolstad | Mar 2017 | |

Arne Kolstad
overlege, dr.med.,
avdeling for kreftbehandling,
Oslo universitetssykehus,
Radiumhospitalet

Det er flere undergrupper av indolente non-Hodgkin B-celle lymfom (NHL), der follikulært lymfom er den hyppigste. Det som kjennetegner disse sykdommene er at de ofte rammer eldre personer og er utbredte på diagnosetidspunkt. Sykdomsforløpet er i mange tilfeller ikke så aggressivt, og med dagens behandling kan de fleste pasientene leve mer enn ti år.

Immunterapi med rituximab monoklonalt antistoff mot CD20 ble implementert som en del av behandlingen rundt år 2000,1 enten som monoterapi eller i kombinasjon med en rekke forskjellige cytostikaregimer. Dette forklarer i stor grad den forbedring i overlevelse som vi har observert de senere år. Til tross for dette regner vi disse lymfomene fortsatt som uhelbredelige, og det er derfor et stort behov for nye terapier.

Radioimmunterapi har vist seg å være en meget effektiv behandling for indolente NHL. Inntil nå har det vært to produkter i denne kategori på markedet, Zevalin®2 og Bexxar®.3 Begge disse antistoffene har vært rettet mot CD20 som uttrykkes på de fleste B-celle lymfomer og normale B-lymfocytter. Zevalin® har vært tilgjengelig i Europa og USA, mens Bexxar® kun har vært tilgjengelig i USA. Bexxar® er nå avregistrert og Zevalin® har kun i liten grad vært anvendt mot NHL. Det er flere årsaker til dette. Den viktigste er at mål for begge disse behandlingene er CD20 og at rituximab som binder samme antigen er lettere å anvende, spesielt for de som ikke er trent i håndteringen av radioisotoper. Ved Oslo universitetssykehus Radiumhospitalet har vi i over flere år arbeidet med å utvikle en ny form for radioimmunterapi ved lymfom. Antistoffet lilotomab som benyttes her er utviklet ved institusjonen vår og gjenkjenner CD37, et antigen som uttrykkes på majoriteten av B-celle lymfomer og normale B-lymfocytter. I motsetning til CD20, som blir værende på celleoverflaten når et antistoff har bundet seg, så vil binding til CD37 føre til at komplekset går inn i cellen. Dermed vil radioaktiviteten beholdes i tumor over en lengre periode. Isotopen som benyttes er Lutetium-177 og bindingen til lilotomab skjer via et mellomledd som gjør at bindingen er sterk.

Radioimmunkonjugatet benevnes 177Lu-satetraxetan-lilotomab (Betalutin®). Det har vært gjennomført prekliniske studier ved Radiumhospitalet, blant annet med dyremodeller som viser gode effekter.4,5 Lutetium-177 er en isotop med halveringstid på 6,7 dager og som hovedsakelig sender ut β-stråler med kort rekkevidde som kun virker i pasienten, og ikke er farlig for omgivelsene. Når Betalutin® fester seg på cellene i en tumor vil det oppstå en såkalt «kryssildeffekt» som fører til at hele tumor bestråles, ikke bare de kreftcellene som er bundet av antistoff. Lutetium-177 sender også ut svake γ-stråler som kan benyttes til i måle hvordan radioaktiviteten fordeler seg i pasienten ved hjelp av SPECT/CT og γ-kamera.6,7 Det norske firmaet Nordic Nanovector har rettighetene til Betalutin® som leveres ferdig til bruk på sykehuset.

Lymrit-37-01-studien
Det ble i 2012 startet en klinisk utprøvning ved OUS Radiumhospitalet for pasienter med tilbakefall av indolente NHL med Nordic Nanovector som sponsor og undertegnede som leder for studien. Hovedkriterier for inklusjon er trombocytter >150 x 109/L, neutrofile >1,5 x 109/L, mindre enn 25 prosent benmargsinfiltrasjon av lymfom og ekspresjon av CD37 på tumorcellene vurdert ved immunhistokjemi. Pasientene gjennomgår utredning med CT, PET/CT og benmargsundersøkelser. To doser rituximab (375 mg/m2) administreres intravenøst henholdsvis fire og tre uker før Betalutin®, med den hensikt å fjerne alle normale B-lymfocytter fra blod, benmarg, milt og lymfeknuter. Pasientene får en dose ikke-radioaktivt anti-CD37 antistoff (40 mg) like før radioimmunterapi. Betalutin® administreres som en 10 minutters infusjon ved nukleærmedisinske avdeling. Den påfølgende uken utføres flere SPECT/CT-undersøkelser og γ-kamera-skanninger for å monitorere fordelingen av radioaktivitet i pasientene. Deretter tas det ukentlige blodtellinger frem til tolv uker etter behandlingen. Evaluering av behandlingseffekten utføres med CT, PET/CT og benmargsundersøkelser.

Siden dette var «first in man» for dette produktet ble studien designet som en fase I/II-studie (arm 1). Hensikten i fase I var å definere maksimal tolerabel dose. Fire pasienter ble behandlet på første dosetrinn, 10 MBq/kg, og dosen ble deretter økt til 20 MBq/kg. På dette dosetrinnet fikk alle tre pasientene dosebegrensende hematologisk toksisitet med reversibel grad 3-4 neutropeni og trombocytopeni. Dosen ble derfor redusert til 15 MBq/kg med bedre toleranse, og denne dosen ble derfor valgt for videre utprøvning i fase II. Til nå er 38 pasienter totalt behandlet i studien, hvorav 22 pasienter på dosetrinn 15 MBq/kg i arm 1. Den vanligste undergruppen av indolente NHL i studien til nå er follikulært lymfom (n=27), etterfulgt av marginalsone lymfom (n=8) og mantelcelle lymfom (n=3). Studien startet ved Oslo universitetssykehus Radiumhospitalet, men en rekke europeiske sentra deltar nå i utprøvningen.

Foreløpige resultater fra studien ble presentert som poster på American society of hematology (ASH)-konferansen i San Diego i desember 2016.8 Det var generelt lite bivirkninger forbundet med behandlingen og som forventet var det hematologisk toksisitet som var mest vanlig. Reversibelt fall i trombocytter og neutrofile ble typisk observert i perioden fire til åtte uker etter Betalutin®. Blant de 22 som ble behandlet på dosetrinn 15 MBq/kg var det ti tilfeller av grad 3-4 trombocytopeni og åtte tilfeller av grad 3-4 neutropeni. Den eneste SAE som ble rapportert hos mer enn en pasient var atrieflimmer (to pasienter i gruppen som fikk 15 MBq/kg i arm 1). Responsraten for de som ble behandlet på dosetrinn 15 MBq/kg i arm 1 var 62 prosent, hvorav 38 prosent oppnådde komplett remisjon. Alle tre pasientene på dosetrinn 20 MBq/kg i fase I responderte på behandlingen. Median varighet av respons for alle pasienter i arm 1 (fase I og II) var 20,7 måneder. Som vist i figur 1 oppnådde de fleste pasientene en reduksjon i volum av lymfeknuter etter behandlingen.

Parallelt med gjennomføringen av fase II, arm 1 har vi ved Radiumhospitalet i Oslo testet ulike behandlingsstrategier for å finne den mest optimale metoden med henblikk på effekt og hematologisk toksisitet (fase I, arm 2-4). Det ble vist at ved å utelate forbehandling med ikke-radioaktivt anti-CD37-antistoff før Betalutin® ble det et mer uttalt fall i trombocytter og neutrofile (arm 2). Når forbehandling med anti-CD37-antistoff ble erstattet med rituximab fant vi ingen vesentlig forskjell (arm 3). En ny modell testes nå ut, der vi gir rituximab to uker før Betalutin® og en høyere dose anti-CD37-antistoff (100 mg/m2) som forbehandling (arm 4). Foreløpige resultater viser at dette gir mindre benmargstoksisitet, noe som har medført at dosen av Betalutin® kunne økes til 20 MBq/kg. Figur 2 viser PET/CT tatt før behandling og opptak av radioaktivitet i lymfeknutene vurdert på SPECT/CT tatt fem dager etter behandling hos en pasient som ble behandlet etter dette regimet. Det foreligger nå planer om å gå videre med en fase II-utprøvning med arm 4.

Arne Kolstad_fig1 Arne Kolstad_fig2

KONKLUSJON

Betalutin® radioimmunterapi ved tilbakefall av indolente NHL leveres ferdig til bruk, og gir forutsigbar benmargstoksisitet som er reversibel og sjelden fører til infeksjoner eller behov for transfusjoner. Lymrit-37-01-studien viser gode effekter med tilbakegang av glandelsvulst hos de fleste av pasientene og lang varighet av respons. Foreløpige resultater indikerer at vi ved å øke forbehandlingen med ikke-radioaktivt anti-CD37-antistoff oppnår et høyere opptak av Betalutin® i lymfomknutene og i tillegg mindre hematologisk toksisitet. Det gjenstår å se om dette fører til bedre respons-rater. Betalutin® har potensialet til å bli et nytt effektivt og godt tolerert behandlingstilbud for pasienter med NHL.

Referanser

1. McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 1998;16(8):2825-2833. 2. Witzig TE, White CA, Wiseman GA, et al. Phase I/II trial of IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy for treatment of relapsed or refractory CD20(+) B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 1999;17(12):3793-3803. 3. Kaminski MS, Zelenetz AD, Press OW, et al. Pivotal study of iodine I 131 tositumomab for chemotherapy-refractory low-grade or transformed low-grade B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol 2001;19(19):3918-3928. 4. Dahle J, Repetto-Llamazares AH, Mollatt CS, et al. Evaluating antigen targeting and anti-tumor activity of a new anti-CD37 radioimmunoconjugate against non-Hodgkin’s lymphoma. Anticancer Research 2013;33(1):85-95. 5. Repetto-Llamazares AH, Larsen RH, Mollatt C, Lassmann M, Dahle J. Biodistribution and dosimetry of (177)Lu-tetulomab, a new radioimmunoconjugate for treatment of non-Hodgkin lymphoma. Current Radiopharmaceuticals 2013;6(1):20-27. 6. Blakkisrud J, Londalen A, Martinsen AC, et al. Tumor-Absorbed Dose for Non-Hodgkin Lymphoma Patients Treated with the Anti-CD37 Antibody Radionuclide Conjugate 177Lu-Lilotomab Satetraxetan. Journal of Nuclear Medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine 2017;58(1):48-54. 7. Blakkisrud J, Londalen A, Dahle J, et al. Red Marrow-Absorbed Dose for Non-Hodgkin Lymphoma Patients Treated with 177Lu-Lilotomab Satetraxetan, a Novel Anti-CD37 Antibody-Radionuclide Conjugate. Journal of Nuclear Medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine 2017;58(1):55-61. 8. Kolstad A, Madsbu U, Beasley M, et al. 177lu-Satetraxetan-Lilotomab in the Treatment of Patients with Indolent Non-Hodgkin B-Cell Lymphoma (NHL), Phase 1/2 Safety and Efficacy Data from Four Different Pre-Dosing Regimens. 58th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. 2016;San Diego 2016(Abstract 1780):