Nye retningslinjer for kontrastforsterket ultralyd

Fredrik Bjorvatn Sævik | mai 2019 | Gastroenterologi |

Fredrik Bjorvatn Sævik
lege, ph.d.-kandidat,
Klinisk institutt 1,
Universitetet i Bergen

Odd Helge Gilja
professor, overlege, senterleder, dr.med.,
Nasjonal kompetansetjeneste
for gastroenterologisk ultralyd,
Medisinsk avdeling,
Haukeland universitetssjukehus,
Klinisk institutt 1, Universitetet i Bergen

Kim Nylund
overlege, ph.d.,
Nasjonal kompetansetjeneste
for gastroenterologisk ultralyd,
Medisinsk avdeling,
Haukeland universitetssjukehus,
Klinisk institutt 1, Universitetet i Bergen

Kontrastforsterket ultralyd («contrast-enhanced ultrasound» eller CEUS) har blitt et viktig diagnostisk verktøy for deteksjon og karakterisering av flere tilstander. Her kombineres konvensjonell ultralyd med et intravenøst kontrastmiddel bestående av små gassfylte mikrobobler som er på størrelse med erytrocytter. Denne størrelsen gjør at mikroboblene er små nok til å passere kapillærer, men også så store at de holder seg intravasalt.1-3 

Etter injeksjon av kontrasten tar det ca. 10-15 sekunder før den når området en vil undersøke, og maksimal mengde av kontrastmiddelet nås vanligvis innen 30 sekunder. Dette utgjør den såkalte arteriefasen. Deretter synker kontrastkonsentrasjonen gradvis i den venøse fasen. Gassen i kontrastmiddelet pustes ut, og man trenger derfor ikke å vurdere nyrefunksjonsprøver. 

Ultralydkontrastmiddelet har god sikkerhetsprofil, med få, og vanligvis milde, bivirkninger. En skal imidlertid alltid ha anafylaksiberedskap, da allergiske reaksjoner kan forekomme en sjelden gang.4 Kontrastboblene begynner å vibrere når de utsettes for ultralydbølger, og dette gir kraftige ekkosignaler. Kontrastboblene resonerer ved spesifikke frekvenser som bestemmes av mikroboblenes diametere,5 og en velger derfor vanligvis frekvenser der de fleste boblene vibrerer. Det omliggende vevet vibrerer ikke slik som kontrastboblene, og dermed kan signaler fra mikrosirkulasjonen skilles fra vevsspesifikke signaler. 

Det vanligste kontrastmiddelet i Europa er Sonovue, men i Norge (som eneste europeiske land) er også kontrastmiddelet Sonazoid registrert. De største forskjellene mellom disse er at Sonazoid kan avbildes med noe høyere mekanisk energi, og at kontrastboblene tas opp av Kupfferceller i leveren, som muliggjør kontrastavbildning etter at kontrasten er vasket ut av blodbanen (postvaskulær fase). 

Kontrastforsterket ultralyd er en veletablert metode for karakterisering av leverpatologi,6 men det har også vist seg å være nyttig i andre organer,7 og metoden har i dag over 30 kliniske applikasjoner. Her presenteres viktige utdrag fra de siste internasjonale retningslinjene ved bruk av kontrastforsterket ultralyd på henholdsvis lever6 og tarm.7 

Undersøkelsesteknikk
Den aktuelle lesjonen eller området en ønsker å karakterisere med CEUS undersøkes med vanlig ultralyd først. Deretter velges kontrastspesifikke innstillinger på ultralydmaskinen, slik at skjermen deles i et gråtonebilde og et kontrastbilde, og ultralydenergien skrus ned slik at kontrastboblene ikke sprekker. Deretter injiseres kontrastvæsken i en bolusinjeksjon som videre skylles raskt med saltvann, og en observerer kontrastoppladningen gjennom de ulike fasene. Videofiler av hele undersøkelsen bør lagres for senere gjennomgang. 

Lever
Ved ultralydundersøkelse av lever benytter en ofte lavfrekvente kurvilineære prober (3-5 MHz), og en stor andel av mikroboblene vibrerer ved disse ultralydfrekvensene. Leveren er et karrikt organ med en spesiell blodforsyning, der a. hepatica (25-30 %) og v. porta (70-75 %) sørger for blodtilførselen. 

Denne doble karforsyningen gjør at leveren får et overlappende trefasisk blodstrømsmønster: arteriefasen (10-45 sekunder), portalfasen (30-120 sekunder) og sinusoidal/parenkymatøs/senfase (2-6 minutter),6 og ved Sonazoid er det også en fjerde post-vaskulær fase. Kontrastmønsteret i disse tre fasene varierer mellom ulike tilstander, og er spesielt godt egnet til å skille mellom benigne og maligne fokale leverlesjoner.8 

Benigne lesjoner
Vedvarende kontrastforsterkning i portal- og senfasen (og post-vaskulær fase ved bruk av Sonazoid) er karakteristiske trekk ved benigne fokale leverlesjoner, men cyster og abscesser er viktige unntak. De benigne leverlesjonene kan videre karakteriseres av kontrastoppladningsmønsteret i arteriefasen (figur 1). Typiske kontrastoppladningsmønstre for de ulike benigne leverlesjonene er oppsummert i tabell 1. 

Maligne lesjoner
Manglende kontrastforsterkning i portal- og senfase (og post-vaskulær fase ved bruk av Sonazoid) slik at de fremstår som hypoekkoiske («washout») er karakteristisk ved maligne leverlesjoner (figur 2). Dette skyldes økt arteriell blodtilførsel grunnet neoangiogenese og manglende blodforsyning fra v. porta, og de har heller ikke sinusoider eller Kupfferceller. 

Maligne leverlesjoner har større variabilitet i arteriefasen enn benigne lesjoner. Typiske kontrastoppladningsmønstre for de ulike maligne leverlesjonene er oppsummert i tabell 2.

Tarm
Ved ultralydundersøkelse av tarmen benytter en ofte høyfrekvente lineære prober (>7,5 MHz) som gir høy oppløsning av detaljer. Det er færre kontrastbobler som resonnerer ved høye frekvenser, og det gis derfor større doser av kontrastmiddelet. Kontrasten når vanligvis tarmen i arteriefasen (0-30 sekunder), og vaskes ut i venøs fase (30-120 sekunder). Kontrastdataene analyseres som oftest i ettertid ved hjelp av dedikert programvare. 

Inflammatorisk tarmsykdom (IBD)
Kontrastultralyd har høy sensitivitet og spesifisitet for å detektere aktiv sykdom ved Crohns sykdom (CD).9-12
Sykdomsaktiviteten kan vurderes subjektivt ved mønstergjenkjenning av kontrastoppladning i tarmveggen, der sterk og fullstendig oppladning i hele tarmveggen indikerer aktivitet, mens minimal kontrastoppladning tyder på lite inflammasjon.13,14 

Kvantitative målinger av kontrastdataene er imidlertid hyppigere benyttet, der kontrastintensiteten følges over tid og kurvetilpasses (såkalte tids-intensitetskurver eller TIC-kurver) av dedikerte programvarer (figur 3). Da vurderes maksimal kontrastforsterkning, inn- og utvask av kontrastvæsken, samt areal under TIC-kurven.15 

Høy maksimal kontrastforsterkning, rask innvask av kontrastvæsken, og stort areal under TIC-kurven assosieres med økt blodgjennomstrømming og tyder dermed på inflammasjon. 

Teknikken kan brukes til monitorering av sykdomsaktivitet under medikamentell behandling, gi tidlig informasjon om behandlingseffekt,16,17 samt til å vurdere postoperativt tilbakefall av CD.18

Kontrastforsterket ultralyd kan også potensielt benyttes til å skille mellom inflammatoriske og fibrotiske strikturer ved Crohns sykdom, der økt blodgjennomstrømming tyder på betennelsesaktivitet, mens redusert indikerer fibrose.19-21 Imidlertid overlapper betennelseskomponenter og arrvev i stenosene, og tilleggsundersøkelser vil ofte være nødvendig.

Abscessdannelse er en viktig komplikasjon ved Crohns sykdom, og det kan noen ganger være utfordrende å skille fra betennelsesinfiltrater ved vanlig ultralyd. Kontrastforsterket ultralyd er svært godt egnet til å skille avaskulære abscesser fra godt vaskulariserte betennelsesinfiltrater, med høy spesifisitet og lav interobserver-variasjon.22,23 

En annen nyttig applikasjon av CEUS er kartlegging av enterokutane fistelganger ved å injisere kontrastmiddelet i den kutane fistelåpningen. Da kan man blande noen få dråper kontrastmiddel i 20 ml NaCl.

Begrensninger av metoden
Ulike ultralydmaskiner detekterer kontrastmiddelet forskjellig, og kvantifisering av kontrastdataene kan gjøres på flere måter. Mange av metodene som brukes er tidkrevende og krever tilgang til dedikerte programvarer. Det er dessuten stor variasjon i den lokale tilførselen av arterielt blod grunnet pasientrelaterte faktorer. 

Dette gjør standardisering av perfusjonsparametre vanskelig. Standardisering, forenkling og forbedring av programvare og kvantifiseringsprosedyre, samt avklaring av hvilken rolle CEUS bør ha i billeddiagnostikk av tarmen, vil være nødvendig før metoden fullt ut kan benyttes i klinisk bruk. 

KONKLUSJON

Kontrastforsterket ultralyd har i dag over 30 kliniske applikasjoner, og det er nylig utgitt internasjonale retningslinjer for hepatiske og non-hepatiske bruksområder. Metoden er veletablert for karakterisering av fokale leverlesjoner, og kan skille mellom benigne og maligne leverlesjoner med høy nøyaktighet. Kontrastultralyd av tarmen kan potensielt nyttes i IBD-omsorgen til estimering av sykdomsaktivitet, skille mellom fibrose og inflammasjon, samt kartlegging av fistelganger. Metoden er også godt egnet til å påvise og karakterisere abscesser, både i parenkymatøse organer og i tarm.

Interessekonflikter: Fredrik Sævik: Ingen oppgitte interessekonflikter. Kim Nylund: forelesningshonorar Takeda, Abbvie, MSD. Odd Helge Gilja: forelesningshonorar fra AbbVie, Bracco, Almirall, GE Healthcare, Takeda AS, Meda AS, Ferring AS og Allergan. Han har også vært rådgiver for Bracco, GE Healthcare, Takeda og Samsung.

Referanser

1. Wilson SR, Burns PN. Microbubble-enhanced US in body imaging: what role? Radiology 2010;257:24-39. 2. Piscaglia F, Nolsoe C, Dietrich CF, Cosgrove DO, Gilja OH, Bachmann Nielsen M, et al. The EFSUMB Guidelines and Recommendations on the Clinical Practice of Contrast Enhanced Ultrasound (CEUS): update 2011 on non-hepatic applications. Ultraschall in der Medizin (Stuttgart, Germany : 1980) 2012;33:33-59. 3. Postema M, Gilja OH. Contrast-enhanced and targeted ultrasound. World Journal of Gastroenterology 2011;17:28-41. 4. Tang C, Fang K, Guo Y, Li R, Fan X, Chen P, et al. Safety of Sulfur Hexafluoride Microbubbles in Sonography of Abdominal and Superficial Organs: Retrospective Analysis of 30,222 Cases. J Ultrasound Med 2017;36:531-538. 5. de Jong N, Bouakaz A, Frinking P. Basic acoustic properties of microbubbles. Echocardiography (Mount Kisco, NY) 2002;19:229-240. 6. Claudon M, Dietrich CF, Choi BI, Cosgrove DO, Kudo M, Nolsoe CP, et al. Guidelines and Good Clinical Practice Recommendations for Contrast Enhanced Ultrasound (CEUS) in the Liver-Update 2012: A WFUMB-EFSUMB Initiative in Cooperation With Representatives of AFSUMB, AIUM, ASUM, FLAUS and ICUS. Ultrasound in Medicine & Biology 2012. 7. Sidhu PS, Cantisani V, Dietrich CF, Gilja OH, Saftoiu A, Bartels E, et al. The EFSUMB Guidelines and Recommendations for the Clinical Practice of Contrast-Enhanced Ultrasound (CEUS) in Non-Hepatic Applications: Update 2017 (Short Version). Ultraschall in der Medizin (Stuttgart, Germany : 1980) 2018. 8. Friedrich-Rust M, Klopffleisch T, Nierhoff J, Herrmann E, Vermehren J, Schneider MD, et al. Contrast-Enhanced Ultrasound for the differentiation of benign and malignant focal liver lesions: a meta-analysis. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver 2013;33:739-755. 9. Serafin Z, Bialecki M, Bialecka A, Sconfienza LM, Klopocka M. Contrast-enhanced Ultrasound for Detection of Crohn’s Disease Activity: Systematic Review and Meta-analysis. Journal of Crohn’s & Colitis 2016;10:354-362. 10. Ma X, Li Y, Jia H, Zhang J, Wang G, Liu X, et al. Contrast-enhanced ultrasound in the diagnosis of patients suspected of having active Crohn’s disease: meta-analysis. Ultrasound in Medicine & Biology 2015;41:659-668. 11. Nylund K, Maconi G, Hollerweger A, Ripolles T, Pallotta N, Higginson A, et al. EFSUMB Recommendations and Guidelines for Gastrointestinal Ultrasound. Ultraschall in der Medizin (Stuttgart, Germany : 1980) 2017;38:1-15. 12. Atkinson NSS, Bryant RV, Dong Y, Maaser C, Kucharzik T, Maconi G, et al. WFUMB Position Paper. Learning Gastrointestinal Ultrasound: Theory and Practice. Ultrasound in Medicine and Biology. 2016;42:2732-2742.  13. Serra C, Menozzi G, Labate AM, Giangregorio F, Gionchetti P, Beltrami M, et al. Ultrasound assessment of vascularization of the thickened terminal ileum wall in Crohn’s disease patients using a low-mechanical index real-time scanning technique with a second generation ultrasound contrast agent. European Journal of Radiology 2007;62:114-121. 14. Migaleddu V, Scanu AM, Quaia E, Rocca PC, Dore MP, Scanu D, et al. Contrast-enhanced ultrasonographic evaluation of inflammatory activity in Crohn’s disease. Gastroenterology 2009;137:43-52. 15. Dietrich CF, Averkiou MA, Correas JM, Lassau N, Leen E, Piscaglia F. An EFSUMB introduction into Dynamic Contrast-Enhanced Ultrasound (DCE-US) for quantification of tumour perfusion. Ultraschall in der Medizin (Stuttgart, Germany : 1980) 2012;33:344-351. 16. Quaia E, Sozzi M, Angileri R, Gennari AG, Cova MA. Time-Intensity Curves Obtained after Microbubble Injection Can Be Used to Differentiate Responders from Nonresponders among Patients with Clinically Active Crohn Disease after 6 Weeks of Pharmacologic Treatment. Radiology 2016;281:606-616. 17. Saevik F, Nylund K, Hausken T, Odegaard S, Gilja OH. Bowel perfusion measured with dynamic contrast-enhanced ultrasound predicts treatment outcome in patients with Crohn’s disease. Inflammatory bowel diseases 2014;20:2029-2037. 18. Paredes JM, Ripolles T, Cortes X, Moreno N, Martinez MJ, Bustamante-Balen M, et al. Contrast-enhanced ultrasonography: usefulness in the assessment of postoperative recurrence of Crohn’s disease. Journal of Crohn’s & Colitis 2013;7:192-201. 19. Nylund K, Jirik R, Mezl M, Leh S, Hausken T, Pfeffer F, et al. Quantitative Contrast-Enhanced Ultrasound Comparison Between Inflammatory and Fibrotic Lesions in Patients With Crohn’s Disease. Ultrasound in Medicine & Biology 2013. 20. Quaia E, Gennari AG, van Beek EJR. Differentiation of Inflammatory from Fibrotic Ileal Strictures among Patients with Crohn’s Disease through Analysis of Time-Intensity Curves Obtained after Microbubble Contrast Agent Injection. Ultrasound in Medicine & Biology 2017;43:1171-1178. 21. Ripolles T, Rausell N, Paredes JM, Grau E, Martinez MJ, Vizuete J. Effectiveness of contrast-enhanced ultrasound for characterisation of intestinal inflammation in Crohn’s disease: a comparison with surgical histopathology analysis. Journal of Crohn’s & Colitis 2013;7:120-128. 22. Ripolles T, Martinez-Perez MJ, Paredes JM, Vizuete J, Garcia-Martinez E, Jimenez-Restrepo DH. Contrast-enhanced ultrasound in the differentiation between phlegmon and abscess in Crohn’s disease and other abdominal conditions. European Journal of Radiology 2013;82:525-531. 23. Maconi G, Nylund K, Ripolles T, Calabrese E, Dirks K, Dietrich CF, et al. EFSUMB Recommendations and Clinical Guidelines for Intestinal Ultrasound (GIUS) in Inflammatory Bowel Diseases. Ultraschall in der Medizin (Stuttgart, Germany : 1980) 2018.