Pandemivaksinen i 2009 – en forberedelse til neste influensapandemi

Elisabeth Berg Fjelltveit | okt 2018 | Infeksjon/Vaksinasjon |

Elisabeth Berg Fjelltveit
lege, stipendiat,
Influensasenteret,
Klinisk Institutt 2,
Universitet i Bergen

Anders Madsen
Stud.med., forskerlinjestudent,
Influensasenteret,
Klinisk Institutt 2,
Universitet i Bergen

Rebecca J.Cox
professor,
Influensasenteret,
Klinisk Institutt 2,
Forsknings- og utviklingsavdelingen, Universitet i Bergen

Kristin Greve-Isdahl Mohn,
overlege, 1. aman.,
Influensasenteret, Klinisk Institutt 2,
Universitet i Bergen, Mottaksklinikken,
Haukeland universitetssjukehus,
Bergen

På verdensbasis smittes mellom 3-5 millioner mennesker av influensa hvert år. Mellom 300 000-600 000 dør av infeksjonen de pådrar seg.1 Vaksinering mot influensa er den mest effektive måten å forebygge smitte på. Helsedirektoratet gikk i 2017 ut med bekymringsmelding om den lave vaksinasjonsraten blant norsk helsepersonell. Så få som 12 % av helsearbeidere tar den årlige influensavaksinen som tilbys.2

Under svineinfluensapandemien i 2009 ble det produsert nye og spesifikke vaksiner mot det aktuelle viruset ”A(H1N1)pdm09”. En av de første gruppene som ble prioritert for vaksinasjon, var helsepersonell.

I forbindelse med svineinfluensapandemien startet Influensasenteret i Bergen en klinisk studie hvor vi fulgte 250 helsearbeidere ved Haukeland Universitetssykehus, som ble vaksinert med ”Pandemrix” i 4 år. Helsearbeiderstudien er unik i sitt omfang. Analyser av blodprøvene har gitt ny innsikt i immunresponsen etter pandemivaksinen og langtidseffekten av årlig influensavaksinering.

Til enhver tid er det flere ulike influensavirusstammer som sirkulerer i befolkningen. Disse inndeles overordnet i influensa A og influensa B. Influensa A-virus deles videre inn i flere subtyper. De ulike influensavirusene muterer kontinuerlig. Dagens influensavaksiner må reformuleres årlig for å holde følge med virusets hurtige evolusjon. 3-4 utvalgte virusstammer inkluderes vanligvis i sesongvaksinene (2 influensa A- og 2 influensa B-virus). Dersom andre virusstammer sirkulerer enn dem som inkluderes i vaksinen, vil ikke vaksinen gi optimal beskyttelse den sesongen.

Vaksinasjon og beskyttelse
Det spesifikke immunforsvaret evner å gjenkjenne influensavirusproteiner (antigener) som fremmede og danner målrettede antistoffer som nøytraliserer virus. Influensapandemier oppstår ved uforutsigbare intervaller ved at influensavirus med nye og ukjente antigenkombinasjoner som befolkningen ikke har vært eksponert for tidligere, utvikles. Under disse omstendighetene vil ikke tilgjengelige sesongvaksiner gi effektiv beskyttelse.

Vaksinering har som mål å stimulere dannelse av beskyttende antistoffer. Beskyttende antistoff som dannes ved infeksjon og vaksinasjon, rettes hoved-sakelig mot det største overflateproteinet på influensaviruset, et glykoprotein kalt hemagglutinin (HA). HA består av et immundominant hodedomene og et stilkdomene (figur 1). Hemagglutinin har en sentral rolle i influensainfeksjon ved at hodet på HA-proteinet binder til reseptorer på epitelceller i de øvre luftveiene.

Antistoff mot HA-hodet hindrer denne bindingen og dermed viruset fra å kunne trenge inn i cellen. Dette gir effektiv beskyttelse mot infeksjon, men beskyttelsen begrenser seg til det enkelte influensaviruset. Tradisjonelt brukes mengden av antistoffer mot hemagglutinin som et surrogatmål på beskyttelse. «Hemagglutinasjons-inhiberingsanalyse» (HI) påviser antistoffer mot HA-hoderegionen. Et HI-titer ≥ 40 defineres som beskyttelse.3 Dette brukes som effektmål etter vaksinering.

I senere tid har det vist seg at den mindre dominante stilken på HA-proteinet også kan gi antistoffsvar som gir beskyttelse mot influensa. De stilkspesifikke antistoffene nøytraliserer forskjellige typer influensavirus. Slik kryssreaktivitet kan være nøkkelen til fremtidens universelle influensavaksiner.4

Et tiltak som kan gjøre vaksiner mer effektive, er å tilsette adjuvans. Adjuvans er et hjelpestoff som kan stimulere det uspesifikke immunforsvaret og øke både styrke og varighet av den spesifikke immunresponsen til vaksineantigener. Den dosebesparende effekten er svært viktig i en pandemisk setting, hvor masseproduksjon av vaksiner på kort tid er essensielt. Bruk av adjuvansen AS03 (olje-i-vann emulsjon) i inaktivert influensavaksine har vist seg å styrke immunrespons på innstikkstedet5 og gi økt aktivering av både naive B-celler og videre modning og mangfold av B-hukommelsesceller.6,7

Vaksinen ”Pandemrix”, som ble laget for å beskytte mot svineinfluensapandemien i 2009, inneholdt adjuvansen AS03 og ble brukt ved massevaksinasjon i Norge og flere andre land i Europa. I tillegg til å inneholde adjuvans skilte Pandemrix seg fra vanlige sesongvaksiner ved at den kun inneholdt antigener mot pandemiviruset (A(H1N1)pdm09). Siden influensapandemien i 2009 har A(H1N1)pdm09 vært en fast komponent i sesongvaksinene.

Effekt av tidligere influensa-eksponering
Helsearbeidere er mer eksponert for influensa enn andre yrkesgrupper. Når man i en pandemisk situasjon prioriterer helsearbeidere først når det gjelder distribusjon av vaksinedoser, er dette for å bevare helsesystemet og hindre smitte til sårbare pasienter. Under pandemien i 2009 ble de første tilfellene av svineinfluensa i Norge påvist i uke 36, mens vaksinasjon ble startet i uke 43. En utfordring med influensavaksiner er å stimulere tilstrekkelig immunrespons. Immunitet fra tidligere virus- og vaksineeksponering er med på å forme effekten av vaksinen.8,9

Tete et. al har nylig publisert resultater om hvordan helsearbeideres tidligere eksponering for svineinfluensaviruset påvirket immunresponsen til Pandemrix. Målet med studien var å kartlegge i hvilken grad eksisterende antistoffer påvirket antistoffrespons etter vaksinasjon, med fokus på dannelsen av nye kryssreaktive antistoff.

56 helsearbeidere ble inkludert i studien. Ved blodprøver tatt før pandemisk vaksinasjon identifiserte man 23 individer med et beskyttende nivå av antistoffer (HI-titer ≥ 40), hvorav 70 % var helsearbeidere fra infeksjonsmedisinsk avdeling. Sannsynligvis var de blitt eksponert for svineinfluensa i ukene før vaksinering startet. Det kan også tenkes at disse oftere enn andre var blitt eksponert for sesonginfluensa og fra tidligere hadde utviklet antistoffer som var kryssreaktive med svineinfluensa. Antistoffresponsen mot hode- og stilkdomenet av HA-proteinet ble nærmere undersøkt.

I figur 2 (Tete et. al.) ser vi at begge gruppene hadde signifikant økning i HI-titer 21 dager etter vaksinasjon med Pandemrix. De eksponerte individene hadde i tillegg et høyere utgangsnivå av HA-stilkspesifikke antistoffer, med bedre evne til å aktivere immunresponser som nøytraliserte virus sammenlignet med ueksponerte individer. Både eksponerte og ueksponerte fikk en økning i kryssreaktive antistoffer rettet mot stilken av HA-proteinet. Gruppeforskjellene i antistoffenes nøytraliseringsevne ble også utjevnet.

Hos de eksponerte så man at antistoffer mot HA-hodet dominerte etter vaksinasjon. Resultatet tolkes som et utrykk for at tidligere immunitet ble forsterket og fokusert mot de immundominante delene av HA-proteinet etter vaksinering. Studien viser at Pandemrix evner å produsere beskyttende nivå av funksjonelle antistoff i både tidligere eksponerte og ueksponerte individer.10

Langtidseffekt av adjuvans
I Trieu et. al.11 ble de 250 helsearbeiderne som nevnes innledningsvis, fulgt gjennom fire influensasesonger etter pandemivaksinen. Flertallet av helsearbeiderne vaksinerte seg minst en sesong etter pandemien. Kun 11 % valgte å vaksinere seg hver sesong, mens 26 %
unnlot siden å vaksinere seg med sesongvaksiner. Tidligere sesongvaksinering økte sjansen for senere vaksinering. Opplevelse av bivirkninger etter pandemivaksinen reduserte sjansen for at helsearbeiderne valgte å vaksinere seg senere sesonger (figur 3A + B).

Ved å studere antistofftitre fant Trieu et al. at pandemivaksinen gav en kraftigere og mer langvarig antistoffrespons hos helsearbeidere enn det vi ser fra vanlige sesongvaksiner. Seksti måneder etter pandemivaksinen ble det observert beskyttende nivåer av antistoff hos hele 44 % av helsearbeiderne som ikke hadde tatt senere sesongvaksiner. Likevel viste det seg at disse helsearbeiderne hadde større sannsynlighet for å bli infisert med influensa de påfølgende sesongene, sammenlignet med de som tok sesongvaksiner i årene etter pandemivaksinen.

KONKLUSJON

• Influensa kan føre til alvorlig sykdom, og vaksinering er den mest effektive formen for beskyttelse mot infeksjon.
• Pandemivaksinen ”Pandemrix” med adjuvans ga en robust og langvarig antistoffrespons som var langt bedre enn beskyttelsen fra tidligere eksponering for influensa. En enkelt vaksinedose var tilstrekkelig for å oppnå beskyttende antistofftiter.
• Vaksinering med sesongvaksiner var nødvendig for beskyttelse mot nye virus de påfølgende influensasesongene.
• Vaksineringsraten blant helsearbeidere var urovek-kende lav og ble påvirket negativ av tidligere unnlatelse og opplevelse av vaksinebivirkninger. Det kreves nye strategier for å endre trenden.

Referanser

1. WHO, Influenza (seasonal) fact sheet. 2018. 2. Helsedirektoratet. Flere bør ta influensavaksine. 2017 15.09.2017; 15.09.2017:[Available from: https://helsedirektoratet.no/nyheter/-flere-bor-ta-influensavaksine. 3. Cox RJ. Correlates of protection to influenza virus, where do we go from here? Hum Vaccin Immunother 2013;9(2):405-408. 4. Krammer F, Palese P. Advances in the development of influenza virus vaccines. Nat Rev Drug Discov 2015;14(3):167-182. 5. Garcon N, Vaughn DW, Didierlaurent AM. Development and evaluation of AS03, an Adjuvant System containing alpha-tocopherol and squalene in an oil-in-water emulsion. Expert Rev Vaccines 2012;11(3):349-366. 6. Galson JD, et al. Investigating the effect of AS03 adjuvant on the plasma cell repertoire following pH1N1 influenza vaccination. Sci Rep 2016;6:37229. 7. Langley JM, et al. Safety and cross-reactive immunogenicity of candidate AS03-adjuvanted prepandemic H5N1 influenza vaccines: a randomized controlled phase 1/2 trial in adults. J Infect Dis 2010;201(11):1644-1653. 8. Zarnitsyna VI, et al. Masking of antigenic epitopes by antibodies shapes the humoral immune response to influenza. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2015;370:1676. 9. Zarnitsyna VI, et al. Multi-epitope Models Explain How Pre-existing Antibodies Affect the Generation of Broadly Protective Responses to Influenza. PLoS Pathog 2016;12(6):e1005692. 10. Tete SM, et al. Impact of pre-existing immunity on the induction of functional cross-reactive anti-hemagglutinin stalk antibodies following vaccination with an AS03 adjuvanted pandemic H1N1 vaccine. Vaccine 2018;36(16):2213-2219. 11. Trieu MC, et al. Antibody responses to influenza A/H1N1pdm09 virus after pandemic and seasonal influenza vaccination in healthcare workers: a five-year follow-up study. Clin Infect Dis 2018.