PARP-inhibitorer i gyn-onkologien

Kristina Lindemann | okt 2017 | Onkologi /hematologi |

Kristina Lindemann
overlege, førsteamanuensis,
Avdeling for gynekologisk kreft, Kreftklinikken,
Oslo Universitetssykehus, Institutt for klinisk medisin, Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo,
Nasjonal kompetansetjeneste for gynekologisk onkologi

I Norge får over 500 kvinner kreft i eggstokk/eggleder eller bukhinne hvert år. I de fleste tilfellene oppdages sykdommen i et avansert stadium.1Standardbehandlingen ved diagnose er debulking-kirurgi med mål om ingen eller veldig lite resttumor etterfulgt av cellegiftbehandling med carboplatin og paclitaxel. Noen kvinner får bevacicumab, en VEGF-inhibitor, som vedlikeholdsbehandling. Bruken av bevacicumab har forbedret prognosen i førstelinjebehandling2 og er den første målrettete behandlingen som har blitt tatt i bruk hos pasienter med eggstokkreft. Allikevel er risikoen for tilbakefall stor.

Man håper å kunne forbedre langtidsoverlevelsen ved å utvikle mer effektive behandlingsregimer ved tilbakefall. Standardbehandling ved tilbakefall, i hvert fall ved antatt platinum-sensitiv sykdom, er fornyet platinumbasert kjemoterapi, i enkelte tilfeller kombinert med kirurgi. Vedlikeholdsbehandlinger har blitt utviklet i håp om å utsette neste residiv og dermed behov for ny cellegiftbehandling. Hemning av DNA-reparasjonsmekanismer har blitt et viktig angrepspunkt for slike strategier.

PARP
PARP (poly(ADP-ribose) polymerase) spiller en viktig rolle i reparasjon av DNA-skader, særlig enkeltrådige DNA-brudd. PARP rekrutterer DNA-reparasjonsmekanismer som sørger for at skaden blir reparert og cellen overlever. Hvis PARP er blokkert, blir enkeltrådige DNA-brudd til dobbeltrådbrudd. Disse kan fremdeles repareres så lenge cellen har fungerende naturlige reparasjonsmekanismer, såkalt homolog rekombinasjon. Noen celler mangler derimot disse reparasjonsmekanismene.

Celler med defekt BRCA1/2 og andre defekter i homolog rekombinasjon kan ikke reparere skader som oppstår som følge av PARP-hemning. Det vil føre til en opphopning av dobbeltrådbrudd, og cellen vil som følge dø. Observasjonen av at cellen dør som følge av PARP-hemning i celler med BRCA-mutasjon har ført til utvikling av PARP-hemmere i kliniske studier.

Tidlige studier av PARP-inhibitorer
Den første PARP-hemmeren som ble testet i klinisker studier var olaparib (AZD2281). Den første studien på 19 pasienter med BRCA-mutert eggstokkreft viste 63 % klinisk gevinst med enten respons eller stabil sykdom >4 måneder.3 I den neste fasen av studien var responsraten på 40 %.4 Responsen var større jo lengre det platinumfrie intervallet var.

Platinumsensitivitet kan fremdeles i dag anses som den viktigste prediktive markøren for respons på PARP-hemmere. En multisenter, fase 2-studie etablerte dosen på 400 mg to ganger daglig.5 Med dagens kapsler utgjør dette 8 kapsler for hver enkelt dose. Etterhvert viste TCGA-data at HRD (homolog rekombinasjons defekt) var mer utbredt en antatt, slik at også pasienter uten kjent BRCA-mutasjon ble inkludert i påfølgende studier.6 Blant disse lå responsen på 24 %.7

The PARP story
Study 19 ble utviklet på bakgrunn av disse dataene. Den randomiserte studien startet i 2008 og inkluderte pasienter som hadde respondert på platinum-basert kjemoterapi uavhengig av deres BRCA status.8 Olaparib forlenget progresjonsfri overlevelse (PFS) signifikant med 3,6 måneder (fra 4,8 til 8,4 måneder, HR 0,35; 95 % CI: 0,25–0,49; P <0,001). Siden den totale overlevelsen i hele studiepopulasjonen ikke var signifikant økt, mistet industrien foreløpig interesse i stoffet og stoppet utviklingen. Retrospektivt undersøkte man pasientens BRCA-status som ble tilgjengelig for 96 % av pasientene.

Denne undersøkelsen bekreftet at effekten var enda større hos pasienter med BRCA-mutasjon. Disse pasientene hadde en økt PFS på 6,9 måneder (fra 4,3 til 11,2 måneder, HR 0,18; 95 % CI: 0,10-0,31; P <0,001).9 Fremdeles kunne man ikke vise noen forskjell i total overlevelse, trolig fordi 23 % i placeboarmen krysset over til en PARP-hemmer senere. Den europeiske medisinske agenturen (EMA) foreslo å bruke PFS2, det vil si tid til neste progresjon som endepunkt for å underbygge den observerte gevinsten ut over neste linje.

I Study 19 kunne man studere tid til første neste-behandling (time to first subsequent therapy – TFST) og til neste behandling deretter (time to second subsequent therapy- TSST). Begge endepunktene underbygget effekten av PARP-hemmere i hele kohorten, men særlig i pasienter med BRCA-mutasjon.

På bakgrunn av disse dataene ble olaparib i oktober 2004 godkjent i Europa for bruk hos pasienter med BRCA-mutasjon og tilbakevendende sykdom. Godkjenningen i USA fulgte i desember.

I USA ble olaparib imidlertid godkjent på bakgrunn av Study 42 som undersøkte monoterapien hos pasienter med BRCA-mutasjon etter minst 3 linjer med kjemoterapi.10 På begge sider av Atlanterhavet var nå samme medisinen godkjent til bruk, men på forskjellige indikasjoner. Den norske godkjenningen av olaparib kun for pasienter med BRCA-mutasjon har ført til enda mer fokus på genetisk testing av pasienter med eggstokk-, tube- eller bukhinnekreft ved diagnosetidspunkt.

Flere PARP-hemmere
Siden utviklingen av olaparib ble midlertidig stoppet i desember 2011, utviklet flere andre selskaper PARP-hemmere. Siden siste ESMO-konferansen i Madrid kan vi nå direkte sammenlikne tre PARP-inhibitorer: Olaparib, niraparib og rucaparib. Den NSGO (Nordic Society of Gynaecological oncology)-inisierte NOVA-studien var den første som viste at PARP-hemmeren niraparib hadde en fremragende effekt i vedlikeholdsbehandling av pasienter etter andrelinje kjemoterapi.11

Det som kanskje var mest interessant var at effekten var overbevisende i alle pasientergrupper, også hos disse uten påvist BRCA-mutasjon. En HRD-test som ble brukt i studien, var heller ikke predikerende for behandlingsresponsen. I den kohorten med gBRCA-mutasjon var median PFS 21,0 vs 5,5 måneder (HR 0,27; P <0,001) i placeboarmen. Men også non-gBRCA-pasienter dro nytte av behandlingen med median PFS på 9,3 vs 3,9 måneder (HR 0,45; P <0,001).

Mest overraskende var funnene i den gruppen som var HRD neg, non-gBRCA: Selv i denne gruppen var niraparib forbundet med en signifikant økning i progresjonsfri overlevelse (PFS 6,9 vs 3,8 måneder, HR 0,58; P = 0,02). På ESMO-konferansen i år ble ARIEL 3 presentert, som har en liknende design som NOVA-studien, og som viste at rucaparib virker på lik linje som niraparib.12 Fremdeles ser det ut som om platinum-sensitivitet er den beste prediktive markøren for respons på PARP-hemmere.

PARP-hemmere i klinisk praksis
Olaparib er godkjent til bruk hos pasienter med eggstokk-/eggleder- eller bukhinnekreft og BRCA-mutasjon som har tilbakefall og som har respondert på behandling med platinum. Kun kapsler er for øyeblikket tilgjengelig i Norge. Nå i høst ble det åpnet for å søke om godkjennigsfritak for niraparib for pasienter i samme situasjon, men som ikke har en BRCA-mutasjon. Pasienter må også her ha respondert på platinumbasert behandling.

Opptak av nye pasienter i programmet ble dessverre midlertidig stoppet i august på grunn av leveringsvanskeligheter for niraparib. I skrivende stund venter vi fremdeles på at programmet skal åpnes igjen. Med et slikt program vil de fleste pasienter som responderer på platinum basert kjemoterapi, få muligheten for behandling med en PARP-hemmer med håp om forlengelse av tiden til neste tilbakefall.

Toksisitet
De viktigste bivirkningene som ble rapportert i tidlige studier, er fatigue (30 %), kvalme (32 %) og anemi (5 %). Etter hvert har vi fått et ganske godt bilde av mulige bivirkninger. Bivirkningene varierer litt mellom PARP-hemmerne. Niraparib viser litt mer grad 3-4 anemi (25 %) og trombocytopeni (33 %) sammenliknet med olaparib og rucaparib, mens rucaparib viser noe mer levertoksisitet. Forekomsten av grad 3-4 fatigue (6 %) og grad 3-4 kvalme (3 %) var ganske likt mellom PARP-hemmerne. Imidlertid hadde ca. 60 % grad 1-2 fatigue og over 70 % grad 1-2 kvalme. Mens kun 42 % av pasientene trengte en pause fra olaparib, var denne andelen høyere for de andre PARP-hemmerne (64 % for Rucaparib og 68.9 % for niraparib). Kun omlag 10-15 % av pasientene måtte avbryte behandlingen på grunn av bivirkninger.

Behandling med PARP-hemmere er en vedlikeholdsbehandling i en situasjon hvor pasientene ellers hadde vært i en behandlingspause. At de opplever å ha godlivskvalitet er derfor vesentlig. Dette ble nærmere undersøkt med en statistisk metode som heter Twist (time without symptoms of disease or toxicity). Denne tiden var vesentlig lengre på olaparib sammenliknet med placebo (13,5 vs 7,21 måneder, 95 % CI 2,95; P<0,0001). Det samme gjelder PFS justert for livskvalitet (quality-adjusted progression-free survival, QAPFS): 13,96 vs 7,28 måneder, 95 % CI 4,98; P<0,0001).13

Det er viktig at pasienten informeres godt på forhånd om mulige bivirkninger på behandlingen med PARP-hemmere. Det vil gjøre det lettere for pasienten å takle bivirkningene, behandlingen av dem samt å fortsette behandlingen med PARP-hemmere. Særlig fatigue og kvalme er bivirkninger som sees i starten av behandlingen, men som går over med tid. Kvalme kan oftest lindres med kvalmestillende medisiner og med små mellom-måltider. Det har vært observert tilfeller med myelodysplastisk syndrom (MDS) og akutt myeloid leukemi (AML) (1 %), men disse kunne ikke direkte knyttes opp mot behandlingen med PARP-hemmerne.14

Kombinasjonsterapi med PARP-hemmere
Flere fase I-studier undersøker nå kombinasjon med andre medisiner. Resultater fra en fase I-studie på olaparib i kombinasjon med PD-1-hemmeren durvalumab eller VEGF1-3-hemmeren cediranib har vist at disse kombinasjonene tolereres, i hvert fall når cediranib kun gis på 5 av 7 dager.15 I 83 % oppnådde man kontroll av sykdommen (disease control rate-DCR) i kombinasjon med durvalumab, med stabil sykdom hos de fleste. DCR var 75 % når olaparib ble brukt sammen med cediranib, med 50 % som viste delvis respons.

Pågående studier
Kombinasjonsbehandlingen studeres videre i større internasjonale studier, både i førstelinje og ved tilbakefall. Kombinasjonen med cediranib studeres både i platinum-sensitive (NCT02446600), men også platinum-resistente pasienter (NCT02502266). Både PAOLA (ENGOT ov25, NCT02477644) og Avanova (ENGOT ov24, NCT02354131) er blant de studiene hvor en PARP-hemmer gis sammen med bevacicumab. PRIMA som også inkluderer pasienter i Norge, ser på niraparib vedlikeholdsbehandling i førstelinje (NCT02655015). Dessuten er man snart i gang med en studie på fornyet behandling med olaparib hos pasienten som har vært behandlet med en PARP-hemmer før og som fremdeles responderer på platinum (NCT03106987).

KONKLUSJON

• PARP-hemmere er en ny lovende gruppe av medisiner mot eggstokk-, tube- og bukhinnekreft.
• Pasienter med BRCA-mutasjon har den største nytten av behandlingen, og mutasjonstesting på diganosetidspunkt er svært viktig.
• Også BRCA negative pasienter har forlenget tid til progresjon når de behandles med PARP-hemmere etter platinum-basert kjemoterapi.
• Platinum sensitvitet er per i dag den beste prediktive markøren på respons på PARP-hemmere.
• Flere studier, med PARP-hemmere som monoterapi, men også i kombinasjon med kjemoterapi eller målrettet behandling, er underveis, og nye resultater forventes innen 2-5 år.

Interessekonflikter: Ingen

Referanser

1. Cancer in Norway. 27. 10. 16 ed: Cancer Registry of Norway; 2015. 2. Oza AM, Cook AD, Pfisterer J, Embleton A, Ledermann JA, Pujade-Lauraine E, et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. The Lancet Oncology 2015;16:928-936. 3. Fong PC, Boss DS, Yap TA, Tutt A, Wu P, Mergui-Roelvink M, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. The New England Journal of Medicine 2009;361:123-134. 4. Fong PC, Yap TA, Boss DS, Carden CP, Mergui-Roelvink M, Gourley C, et al. Poly(ADP)-ribose polymerase inhibition: frequent durable responses in BRCA carrier ovarian cancer correlating with platinum-free interval. Journal of Clinical Oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010;28:2512-2519. 5. Audeh MW, Carmichael J, Penson RT, Friedlander M, Powell B, Bell-McGuinn KM, et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010;376:245-251. 6. Cancer Genome Atlas Research N. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 2011;474:609-615. 7. Gelmon KA, Tischkowitz M, Mackay H, Swenerton K, Robidoux A, Tonkin K, et al. Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer: a phase 2, multicentre, open-label, non-randomised study. The Lancet Oncology 2011;12:852-861. 8. Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. The New England Journal of Medicine 2012;366:1382-1392. 9. Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. The Lancet Oncology 2014;15:852-861. 10. Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, Audeh MW, Friedlander M, Balmana J, et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. Journal of Clinical Oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2015;33:244-250. 11. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, Oza AM, Mahner S, Redondo A, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. The New England Journal of Medicine 2016;375:2154-2164. 12. Ledermann J, et al. ARIEL 3: A Phase 3, Randomised, Double-Blind Study of Rucaparib vs Placebo Following Response to Platinum-Based Chemotherapy for Recurrent Ovarian Carcinoma (OC). 2017:Abstract LBA40_PR. 13. Friedlander M GV, Gibbs E, et al. Health-related quality of life (HRQOL) and patient-centered outcomes with maintenance olaparib compared with placebo following chemotherapy in patients with germline (g) BRCA-mutated (m) platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer (PSR SOC): SOLO-2 Phase III trial. J Clin Oncol 2017;35 (suppl; abstr 5507). 14. Friedlander M, Banerjee S, Mileshkin L, Scott C, Shannon C, Goh J. Practical guidance on the use of olaparib capsules as maintenance therapy for women with BRCA mutations and platinum-sensitive recurrent ovarian cancer. Asia Pac J Clin Oncol 2016;12:323-331. 15. Lee JM, Cimino-Mathews A, Peer CJ, Zimmer A, Lipkowitz S, Annunziata CM, et al. Safety and Clinical Activity of the Programmed Death-Ligand 1 Inhibitor Durvalumab in Combination With Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor Olaparib or Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1-3 Inhibitor Cediranib in Women’s Cancers: A Dose-Escalation, Phase I Study. Journal of Clinical Oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2017;35:2193-2202.