Patogenesen ved atopisk dermatitt

Kåre Steinar Tveit | okt 2018 | Dermatologi |

Kåre Steinar Tveit
seksjonsoverlege,
hudavdelingen,
Haukeland universitetssykehus

Parallelt med at det foreligger en barrieredefekt kan patogenesen ved atopisk dermatitt (AD) langt på vei forklares ut fra at det foreligger påvirkning fra flere dysfunksjonelle cytokinakser. De ulike aksene med tilhørende cytokiner varierer på tvers av sykdommens stadium, alder og rase. 

AD manifesterer seg således med ulike symptomer ved ulike aldre og hos mennesker med ulikt etnisk opphav. Det kliniske bildet endrer seg også hos den enkelte pasient over tid, det vil si at den enkelte pasient opplever en fluktuasjon av egen sykdom over livsløpet. Det som man før antok var mer eller mindre utelukkende en Th2-dreven sykdom, fremstår i dag med en mer komplisert patogenese enn det vi har avdekket ved psoriasis. 

Vi skal her gi en oversikt over eksisterende kunnskap vedrørende påviste variasjoner i ulike biomarkører og mangfoldet i patogenesen ved ulike kliniske varianter av AD. Selv om det er flere Th-akser involvert, er AD fremdeles primært en Th2-dreven sykdom hvor et par sentrale cytokiner forklarer mye av det som skjer ved sykdommen. Blant annet vil IL-4 og IL-13 nedregulere barriere-relaterte genprodukter, hvor loricrin og involucrin er sentrale og påvirkbare, mens filaggrin ser ut til å være mindre påvirket. I tillegg vil IL-4 og IL-31 utløse sterk kløe assosiert med AD. 

Det er også andre svært viktige cytokiner ved AD som vil bli gjennomgått her. Patogenesen ved atopisk eksem er drevet av tre sentrale patologiske faktorer. Disse kan beskrives som defekt hudbarriere, endret Th2-cellerespons og kløe med påfølgende skade av epidermis (figur 1). Samspillet mellom disse 3 faktorene er helt sentralt for hvordan sykdommen hos den enkelte utvikler seg. Før vi presenterer det vi vet om aktivering av ulike T-celleakser ved ulike fenotypiske AD-varianter, er det to celletyper i tillegg til Th2-cellen som må omtales. Det er innate lyfoide celler og dendrittiske celler.

ILC2 – innate lymfocytt 2-celler
Hudbarriere-brudd fremmer Th2-polarisering. Den antatte mekanismen er at barrierebruddet påvirker keratinocyttene til å frigjøre de keratinocyttavledete cytokinene TSLP, IL-25 og IL-33. Disse stimulerer ILC2-celler (Innate Lymfoid celler, type 2) innledningsvis til å produsere chemokinene CCL17 (TARC), CCL22 og CCL5 (RANTES). Chemokiner er cytokiner med egenskapen til å tiltrekke seg andre immunkompetente celler. Her vil CCL5 tiltrekke seg eosinofile celler, mens CCL17 sørger for influks av Th2-lymfocytter fra blodbanen samt tiltrekke hudresistente Th2-celler (Th2-celler som er i dermis). Det viktigste chemokinet er likevel CCL22 som sørger for å rekruttere CD4+CD25+FoxP3+Treg-celler som nedregulerer inflammasjon og sørger for å opprettholde den lokale balansen mellom øvrige inflammatoriske celler. I tillegg vil CCL22 også rekruttere Th2- og Th22-celler gjennom felles reseptor som er CCR4. 

ILC-cellene deler flere morfologiske trekk med T-lymfocyttene, men har ikke antigen bindende reseptorer slik T-cellene har. Det er identifisert 3 ulike ILC-celler betegnet ILC1, ILC2 og ILC3. Disse har de samme transkripsjonsfaktorene som henholdsvis Th1-, Th2- og Th17-cellene. Det vil si at ILC2- og Th2-cellene har transkripsjonsfaktoren GATA3. Dermed blir DNA-materialet lest av på samme måten i begge celletypene. Dette forklarer at både ILC2 og Th2 produserer IL-4, IL-5, IL-13 som alle er sentrale cytokiner i patogenesen ved AD. Produksjonen av IL-5 og IL-13 dominerer betydelig over IL-4-produksjonen i begge celletypene, så det er ikke disse cellene som er primærprodusent av IL-4. 

Det er nå avdekket at de to mest sentrale cellene for primærproduksjon av IL-4 er basofile granulocytter og NKT-celler hvor sistnevnte produserer store mengder IL-4 etter stimulering av IL-18. I figur 2 under har vi vist det man vet i dag om dette basert på en modell med barrierebrudd, for eksempel på grunn av filaggrinmutasjon. Kløen, barrierebruddet og allergen eksponering medfører skade på keratinocyttene med frigjøring av TSLP, IL-25 og IL-33. Basofile celler produserer IL-4 som på selvstendig grunnlag kan stimulere ILC2-celler til å forårsake AD. 

I fravær av basofil og epidermal aktivering kan ILC2 aktiveres av de hematopoetisk avledete cytokinene IL-2, IL-7, IL-1β og TGF- β. I tillegg vil mastceller som rekrutteres produsere et stort antall prostaglandiner og leukotriener hvorav PGD2 og LTD4 kan stimulere ILC2-cellen. Prostaglandinet PGI2 og det bioaktive lipidet lipoxin A4 (LXA4) vil ha en hemmende effekt blant annet ved å øke cAMP i cellen. 

I tillegg er det nylig gjort interessante funn som kan kaste lys over den kjente observasjonen at stress forverrer AD. Feltet psychoneuroimmunologi kan bidra til økt forståelse av AD. Ved AD har en identifisert dopamin-1-reseptorer på både mastceller og Th2-lymfocytter. Ved aktivering av disse vil mastcellene bli degranulert og slipper et stort antall potente kjemiske mediatorer ut i vevet som aktiverer Th2-cellene. Etter at økt antall naive Th-lymfocytter er blitt rekruttert til et sykdomsområde vil disse ved hjelp av IL-4 bli stimulert til å bli Th2-celler. 

Dendrittiske celler
Disse cellene fungerer som profesjonelle antigen-presenterende celler og fanger antigener, allergener og mikrober og presenterer disse i nærmeste lymfeknute til naive T-celler som enten utvikler seg til immunogene eller tolerogene undertyper. Det er postulert at det er dendrittcellene som trigger AD og ikke nødvendigvis ILC2-cellene. Det foreligger flere punkter som støtter oppunder denne antagelsen. For det første er det demonstrert at ulike antigen som Langerhans dendrittiske celler (LC) tar opp, kan indusere Th2-respons. 

LC er også involvert i tidlig fase av AD under påvirkning av TSLP. Som vi tidligere har nevnt, vil TSLP være rikelig uttrykt i keratinocyttene både som en konsekvens av en dysfunksjonell barrierefunksjon, men den vil også kunne bli uttrykt og aktivert via intern påvirkning av proinflammatoriske cytokiner som IL-1β, TNF-α, IL-4 og IL-13. Når TSLP aktiverer dendrittcellene vil flere reseptorer som OX40L, CD80 og CD86 bli oppregulert, og cellen blir aktivert og kan stimulere naive CD4+ T-celler til Th2-celler (figur 3).

Dendrittcellene kan også bli aktivert til å gi et ytterligere bidrag til Th2-polariseringen ved at Tollreseptor 2 (TLR2) på celleoverflaten binder seg til celleveggmolekylet lipoteichoic acid (LTA) fra gule stafylokokker. Dette gir økt produksjon av flere pro-inflammatoriske cytokiner. En slik mekanisme kan være deler av årsaken til hvordan Staf. Aurus hisser sykdomsbildet opp ved AD. Det samme lipoproteinet fra Staf. Epidermidis gir imidlertid en mer immunologisk balansert reaksjon med økt produksjon av det betennelsesdempende cytokinet IL-10. 

Ellers er det to andre funn vedrørende AD som må kommenteres. Det er at under akutte forverringer med oppbluss av inflammasjon er det identifisert en undertype av myeloid dendrittiske celler – betegnet som inflammatoriske dendrittiske epidermale celler (IDEC). Disse cellene uttrykker reseptoren FcεRI som vi kjenner godt fra mastcellene og som binder IgE. Ved aktivering av reseptoren vil en lang rekke chemokiner som tiltrekker seg Th2-celler, dendrittiske celler, bli frigjort. IDEC-cellene er også gitt betydning i skifte fra et Th2- mønster ved akutt AD til Th1 i den kroniske formen. Dette skjer ved migrasjon til lokale lymfeknuter hvor IDEC-cellene får naive T-lymfocytter til å bli INF-γ og IL-18-produserende T-lymfocytter.

Den andre interessante observasjonen er at det er observert relativ få plasmacytoid dendrittiske celler (pDC-celler) ved AD. Disse cellene har en sentral betydning i bekjempelse av virusinfeksjoner og kan være medvirkende årsak til at atopikere løper økt risiko for uttalte Herpesvirus-infeksjoner samt molluskum-infeksjoner.

Ekstern og intern variant av AD
Ved denne type inndeling kan vi forenklet si at ekstern eller intern AD baserer seg på om IgE er henholdsvis forhøyet eller ikke uten hensyn til andre karakteristika ved pasienten og øvrige biologiske funn. 80 % av atopikerne har sterkt innslag av ekstern (extrinsic) AD. Utover at de har forhøyet IgE kjennetegnes de for øvrig med positiv spesifikt IgE mot en lang rekke miljø- og matvareallergener, positiv korrelasjon med filaggrinmutasjon og der igjennom nedsatt hudbarrierefunksjon. Det har lenge vært antatt at tap av hudens barrierefunksjon med stadig eksponering av sensibiliserende antigener kan forklare den forhøyde IgE-verdien. Ekstern AD kan derfor også bli sett på som prototypen på hudskadet Th2-type-indusert dermatitt. 

Motstykket til dette er intern AD som ca. 20 % av pasientene har. Sistnevnte tilstand kan også betegnes som non-allergisk AD med normal total IgE, inklusiv normal IgE overfor de fleste kjente luftveis- og matvareallergener. Det er også påfallende få eosinofile i dermis ved denne varianten av AD. Når det gjelder ulike cytokiner som er involvert ved de inflammatoriske sykdommene, så er det også forskjeller mellom disse 2 hovedtypene av AD. 

Gjennomgående er IL-5 i de fleste studier høyest ved ekstern AD, med en lett dominans også for IL-13, mens verdiene på IL-4 er mer likeverdige, noe som kan forklare at en ikke har sett store forskjeller på behandlingseffekt med dupilumab ved ulike typer av AD. Et typisk trekk er at INF-gamma gjennomgående er noe høyere ved intern AD som uttrykk for en fordreining mot et visst Th1-mønster ved denne tilstanden samtidig som de har økt aktivitet i sine Th2-celler. 

I tillegg har nyere forskning også avdekket at en har økt aktivitet i Th22-aksen med økt produksjon av IL-22 som forklarer akantosen som kjennetegner klinikken ved AD uavhengig av ytre/indre triggermekanisme. Ulikheter i aktiviteten i de forskjellige Th-aksene kan være nyttig kunnskap ved behandlingsresistent AD. For eksempel selv om intern AD gjennomgående er en mildere sykdom klinisk, så har den en mer sammensatt immunologi som kan komplisere behandlingen og forklare hvorfor blokade av enkelte cytokiner tilhørende utelukkende Th2-aksen ikke gir tilstrekkelig effekt. 

Selv om inndeling i intern og ekstern er en vel etablert og godtatt inndeling, blir den utfordret av andre forskere som hevder at uttrykket atopi opprinnelig ble brukt som en tendens til å produsere IgE antistoffer som en respons på små mengder antigen. Dersom en ikke får økt verdi av IgE, så har en per definisjon heller ikke atopi. Figur 4 gir en oversiktlig deskriptiv beskrivelse vedrørende forskjellene på intern (intrinsic) og ekstern (extrinsic) AD.

Akutt og kronisk AD
På en og samme pasient finner vi både akutte og kroniske lesjoner. Patogenesen i de ulike typer lesjoner har inntil nylig vært lite kjent. Ved akutte utbrudd ble det sett brå økning av transcripsjonsfaktorer (mRNA) for flere S100-proteiner som blant annet har en rolle i differensiering av keratinocyttene, i tillegg til at de har en sentral rolle i inflammasjonen. Økt mengde S100-proteiner ved akutt AD tilskrives økt aktivitet av Th22-lymfocytter med økt produksjon av IL-22 og i noen grad en lett oppregulering av Th17-celler grunnet økt IL-23-produksjon. Det er også påvist økt transkriptonisk aktivitet for Th2-cytokiner som IL-4, IL-13 og IL-31 hvor IL-31 står svært sentralt ved kløeutvikling hos atopikerne. I tillegg oppreguleres også til en viss grad Th1-cytokinene IFN-γ, IL-1ß, MX-1 og CXCL9-11 ved akutt AD. Den største og mest markante økningen omfatter IL-31, IL-22 og S100As-proteinene (S100A7, S100A8 og S100A9), hvor en så en klar assosiasjon mellom SCORAD-indeksen og mengde IL-22 mRNA. 

Ved overgang til kronisk atopisk dermatitt skjer det ingen dreining mellom de ulike Th-aksene, men en intensivering i allerede aktiverte T-cellerekker. Det innebærer at det skjer en ytterligere økning av IL-22 mRNA med økt produksjon av S100-proteiner. Det samme gjelder for Th2-assosierte cytokiner som oppkonsentreres ytterligere (IL-5, IL-13, IL-10, IL-31, CCL5, CCL13 OG CCL18) med unntak av IL-4 med tilhørende reseptor som reduseres ved overgang fra akutt til kronisk AD. Likevel ses ved kronisk atopisk eksem en klar korrelasjon mellom IL-4 mRNA og SCORAD-indeksen, slik at økte verdier av IL-4 indikerer en mer alvorlig AD. 

Også Th1-cytokiner blir mer fremtredende ved kronisk AD. Mens det ikke forelå noen signifikant økning ved akutt AD er det en signifikant økning av IFN- γ, MX1 og CXCL9-11 ved kronisk sykdom. Til slutt nevnes at det også for IL-17 regulerte gener som CCL20, PI3 og LCN2 forelå en signifikant økning fra ikke-affisert hud til kronisk atopisk dermatitt. 

Forskjeller mellom pediatriske og voksne pasienter ved AD
Det er godt kjent i det dermatologiske miljø at det foreligger aldersavhengig distribusjon og morfologi ved AD. Pediatrisk AD er kjennetegnet ved akutt atopisk dermatitt typisk lokalisert til ansikt, overkropp og ekstremiteter. I tenårene endrer bildet seg mer i retning av klassisk kronisk dermatitt med økt innslag av lichenifisering, typisk i bøyefurer. Hos voksne er det mange som fremviser intens kløende papler eller noduli i tillegg til typisk lokalisasjon til ansikt, hals og øverst på bryst/rygg, skuldre i tillegg til de klassiske forandringene i bøyefurer. Disse endringene skjer med en bakgrunn av immunologisk fordreining av cytokiner og aktiverte T-celleakser. 

Siden immunsystemet fremviser en stor variasjon ved ulike aldre, er det intuitivt at patogenesen hos de yngste AD-pasientene kan være forskjellig fra voksne, og det er det som nettopp forklarer den ulike klinikken beskrevet her. Blant annet vil immunofenotyping av perifere blodlymfocytter endre seg fra et Th2-dominerende bilde hos spebarn med AD til et Th2-/Th22-bilde hos voksne med samme tilstand. 

Ser vi på T-lymfocytter med tilhørende cytokiner i huden hos spedbarn med AD finner vi et mønster med en svært kompleks cytokinprofil med innslag av Th2, Th1, Th17, Th22 og Th9 med tilhørende cytokiner. I en studie hvor en sammenlignet spedbarn med AD, voksne med AD og voksne med psoriasis som kontrollgruppe, ble det påvist høyere aktivitet fra Th2-cytokiner som IL-4, IL-13, IL-31 og CCL17 i tillegg til Th22-cytokiner som IL-22 og S100-proteiner hos spedbarn. Videre var det en viss aktivitet fra Th1-cytokiner som IFN-γ og CXCL10 med noe induksjon av Th17-cytokinene IL-17, IL-19 og CCL20 og Th9-cytokiner som IL-9 og IL-33 som også overgikk den en så hos voksne. 

I tillegg forelå det økt aktivitet fra innate cytokiner som IL-1ß, IL-8 og TNF-α sammenlignet med voksne atopikere. Også i ikke-affisert hud forelå det en mer kompleks cytokinprofil hos spedbarn sammenlignet med voksne atopikere. Det ble funnet høyere nivåer av IL-17, IL-19, og LL37 i tillegg til epidermale proliferasjonsmarkører som keratin 16 og S100aS.

Forskjeller mellom asiatisk og euro-amerikanske (Caucasian)
Hos asiatiske AD-pasienter er det påvist økt aktivering av Th17-aksen i blod og i akutte AD-lesjoner. I motsetning til disse funnene er det hos euro-amerikanske AD-pasienter med ekstern årsak til sin sykdom ikke påvist nevneverdig aktivitet i IL-23-/Th17-aksen. En studie som sammenlignet 25 euro-amerikanske pasienter med extrinsic AD med 27 asiater (koreanere og japanere) med samme AD-variant, viste at den asiatiske fenotypen er en blandet fenotype som kan plasseres mellom AD og psoriasis. 

Sammenlignet med den europeiske varianten viste vevsundersøkelse fra asiatiske pasienter økt parakeratose og som tidligere nevnt, samtidig aktivering av Th2- og Th17-aksen. Selv om det ble påvist økt Th1-gene transkripsjon i vevsprøver fra euro-amerikanske pasienter, så fant en ingen forskjell i denne transkripsjonen mellom affisert og uaffisert hud. Dette kan tas til inntekt for at Th1-celler ikke spiller noen sentral rolle ved euro-amerikansk extrinsic AD.

KONKLUSJON

Patogenesen ved AD fremstår som mer kompleks enn det vi kjenner fra psoriasis. En lang rekke celler tilhørende vårt immunsystem med tilhørende cytokiner fremviser et intrikat samspill. Blokkering av et og et cytokin som er involvert i patogenesen ved AD, vil fortelle oss den relative betydningen av det aktuelle cytokinet som sykdomsdriver ved AD. Den store variasjonen i patogenesen som er påvist ved ulike varianter av AD, kan bety at det i fremtiden vil foreligge en skreddersydd behandling for hver av de  påviste undertypene.