Sykdomsmodifiserende behandling ved multippel sklerose og infeksjoner

Elisabeth Gulowsen Celius, | des 2018 | Infeksjon/Vaksinasjon |

Elisabeth Gulowsen Celius,
professor, overlege,
Nevrologisk avdeling,
Oslo universitetssykehus Ullevål
og Institutt for Helse og samfunn,
Medisinsk fakultet, Universitetet i Oslo

Infeksjoner er en kjent komplikasjon til bruk av de nyere immunmodulerende medikamentene ved multippel sklerose (MS). Denne artikkelen vil fokusere på aspekter ved behandlingsvalg hos pasienter som har eller har hatt infeksjoner. MS er en kronisk nevrologisk sykdom og er den hyppigste ikke-traumatiske årsaken til invaliditet hos unge voksne. De senere årene har vi fått mange nye, potente immunmodulerende medikamenter, og håpet er at det medfører en endring av det naturlige forløpet med mindre grad av fysisk handicap. Økende fysisk handicap medfører økt risiko for infeksjon-er, og spesielt gjelder dette luftveisinfeksjoner og urinveisinfeksjoner.1,2 Infeksjoner har også vært den hyppigste årsaken til tidlig død hos pasienter med MS.3,4 I oppfølging av pasientene er det derfor viktig med fokus på forebygging av infeksjoner gjennom regelmessig fysisk aktivitet/trening og behandling av vannlatingsforstyrrelser. De nye medikamentene medfører også ofte en økt risiko for infeksjoner.5

Akutte attakker og infeksjoner
Når pasienter med etablert MS-diagnose presenterer nye symptomer, er det viktig å avgjøre om dette er nye symptomer eller «pseudoschub» definert som reaktivering av tidligere symptomer som kan være trigget av infeksjon. Vanligvis starter derfor utredningen av pasienter med nye symptomer med avklaring om det foreligger infeksjon gjennom en klinisk vurdering, blodprøve med tanke på infeksjon og urinprøve. Hvis det er holdepunkter for pågående infeksjon, behandles denne på vanlig måte, og i en del tilfeller vil en da se at symptomene går tilbake. I noen tilfeller består de nye nevrologiske symptomene etter at infeksjonen er sanert, og det er da aktuelt med steroidbehandling av det akutte attakket etter vanlige retningslinjer.6,7 Steroidbehandling under pågående infeksjon er uheldig og kan medføre oppblussing/forverring av infeksjon-en.6 Attakker med nevrologiske utfall som affiserer funksjoner, er vanligvis aktuelle for behandling, mindre attakker uten betydning for funksjon vil man ofte avstå fra å behandle.

Immunmodulerende behandling
De ulike nyere immunmodulerende medikamentene har som fellesnevner at de disponerer for ulike infeksjoner. De vanligste er ulike virusinfeksjoner, opportunistiske infeksjoner, reaktivering av herpesinfeksjoner, tuberkulose og progressiv multifokal leucoencefalopati (PML), men også bakterielle infeksjoner og soppinfeksjoner forekommer.8 Hvilke infeksjoner et preparat disponerer for avhenger av medikamentets virkningsmekanisme. Natalizumab og fingolimod hemmer trafikkering av immunceller, alemtuzumab, cladribin, mitoxantrone og ocrelizumab medfører selektiv nedbryting av immunceller, dimethylfumarat og daclizumab påvirker immuncellenes funksjon, og teriflunomide hemmer replikasjon.8,9 Vår kunnskap om risiko for infeksjoner baserer seg foreløpig i det vesentlige på registreringsstudiene og oppfølging av disse, men i disse studiene har pasientene vanligvis vært enten behandlingsnaive eller tidligere kun behandlet med interferoner eller glatirameracetat. I dagens situasjon vil pasientene ofte ha benyttet ett eller flere mer potente medikamenter etter hverandre, og vår kunnskap om dette medfører noen endret risiko er meget begrenset. For natalizumab er det vist at tidligere behandling med immunsupprimerende medikamenter øker risikoen for PML betydelig.10 Nylig ble det i en populasjonsbasert registerstudie vist en generell økt infeksjonsrisiko hos pasienter behandlet med natalizumab, men ingen økt risiko for hverken interferoner, glatirameracetat, fingolimod eller dimethylfumarate.11 Alle pasienter som skal starte potent immunmodulerende behandling, må utredes for å utelukke pågående infeksjon med testing for antistoffer mot varicella- og HIV-virus samt screenes for tuberkulose. I tillegg vil kartlegging av JC-virus-antistoff-status ofte være naturlig å gjennomføre når PML er beskrevet ved de fleste medikamentene, om enn for de øvrige med klart lavere risiko enn for natalizumab.12 Dersom pasienten i utgangspunktet har hatt tendens til infeksjoner, bør man tilstrebe å velge et medikament som i mindre grad medfører risiko for den aktuelle typen infeksjon. For de eldste injeksjonspreparatene (interferoner og glatirameracetat) er det ikke rapportert noen økt infeksjonsrisiko, og disse preparatene kan være aktuelle å vurdere til pasienter som er spesielt utsatt for infeksjoner.

Immunmodulerende behandling til pasienter som har hatt PML?
Dette er en spesiell situasjon hvor pasienten som komplikasjon til immunmodulerende behandling har utviklet PML. Mortaliteten ved PML som komplikasjon til behandling med natalizumab er 23 %, og en betydelig andel av de overlevende får alvorlig sequele.10,13 Til tross for det antallet pasienter som har overlevd PML, er det lite erfaring med immunmodulerende behandling etter PML. Man har spekulert på om dette har sammenheng med stabilitet i sykdommen etter gjennomgått PML, men det er foreløpig begrensede data tilgjengelige. Hverken interferoner, glatirameracetat eller teriflunomide har vist noen økt risiko for infeksjoner og kunne være potensielle kandidater for behandling av pasienter som får ny sykdomsaktivitet etter gjennomgått PML. Det diskuteres mulige antivirale effekter ved teriflunomide-behandling, mulig kan dette gjøre preparatet egnet for bruk hos pasienter som har/har hatt problemer med virusinfeksjoner.14

HIV og MS
For et par år siden ble det publisert en studie som viste betydelig lavere forekomst enn forventet av MS hos HIV-positive pasienter,15 og det kan spekuleres i om infeksjon med denne typen virus i noen grad kan beskytte mot å utvikle MS. Det er også rapportert et par kasuistikker hvor antiretroviral behandling ved HIV har medført bedring/stabilisering av MS-sykdommen.15,16 Studier med antivirale medikamenter, som immunmodulerende behandling ved MS, har så langt ikke vist sikker effekt.17

KONKLUSJON

MS-pasienter er i utgangspunktet disponert for infeksjoner, sannsynligvis på grunn av sitt fysiske handicap. Nyere immunmodulerende medikamenter som brukes i MS-behandling, medfører en økt risiko for infeksjoner. Type infeksjon, hyppighet og alvorlighet avhenger av medikamentets spesifikke virkningsmekanisme. Kartlegging av den enkelte pasientens infeksjonsstatus og risiko er viktig før valg av behandling. Det er lite kunnskap om risiko ved suksessiv bruk av de nyere medikamentene, og spesiell oppmerksomhet er viktig i disse situasjonene. Forebygging av infeksjoner gjennom fysisk aktivitet og god behandling av vannlatingsforstyrrelser er viktig.

Interessekonflikter: Elisabeth G. Celius har mottatt honorar for foredrag og rådgivning fra Almirall, Biogen, Genzyme, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis og Teva, samt forskningsstøtte fra Biogen, Genzyme og Novartis.

Referanser

1.  Wijnands JM, Kingwell E, Zhu F, Zhao Y, Fisk JD, Evans C, et al. Infection-related health care utilization among people with and without multiple sclerosis. Mult Scler 2016;1352458516681198. 2. Marrie RA, Elliott L, Marriott J, Cossoy M, Blanchard J, Tennakoon A, et al. Dramatically changing rates and reasons for hospitalization in multiple sclerosis. Neurology 2014;83(10):929-937. 3. Smestad C, Sandvik L, Celius EG. Excess mortality and cause of death in a cohort of Norwegian multiple sclerosis patients. Mult Scler 2009;15(11):1263-1270. 4. Montgomery S, Hillert J, Bahmanyar S. Hospital admission due to infections in multiple sclerosis patients. Eur J Neurol 2013;20(8):1153-1160. 5. Celius EG. Infections in patients with multiple sclerosis: Implications for disease-modifying therapy. Acta Neurol Scand 2017;136 Suppl 201:34-36. 6. Winkelmann A, Loebermann M, Reisinger EC, Zettl UK. Multiple sclerosis treatment and infectious issues: update 2013. Clin Exp Immunol 2014;175(3):425-438. 7. Morrow SA, Fraser JA, Day C, Bowman D, Rosehart H, Kremenchutzky M, et al. Effect of Treating Acute Optic Neuritis With Bioequivalent Oral vs Intravenous Corticosteroids: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurology 2018;75(6):690-696. 8. Bruck W, Gold R, Lund BT, Oreja-Guevara C, Prat A, Spencer CM, et al. Therapeutic decisions in multiple sclerosis: moving beyond efficacy. JAMA Neurology 2013;70(10):1315-1524. 9. Bar-Or A, Pachner A, Menguy-Vacheron F, Kaplan J, Wiendl H. Teriflunomide and its mechanism of action in multiple sclerosis. Drugs 2014;74(6):659-674. 10. Clifford DB, Yousry TA, Major EO. A decade of natalizumab and PML: Has there been a tacit transfer of risk acceptance? Mult Scler 2017;23(7):934-936. 11. Wijnands JMA, Zhu F, Kingwell E, Fisk JD, Evans C, Marrie RA, et al. Disease-modifying drugs for multiple sclerosis and infection risk: a cohort study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018, Mar 30. 2017-317493 (epub ahead of print). 12. Berger JR. Classifying PML risk with disease modifying therapies. Multiple Sclerosis and Related Disorders 2017;12:59-63. 13. Hoepner R, Kolb EM, Dahlhaus S, Hellwig K, Adams O, Kleiter I, et al. Predictors of severity and functional outcome in natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Mult Scler 2017;23(6):830-835. 14. Bilger A, Plowshay J, Ma S, Nawandar D, Barlow EA, Romero-Masters JC, et al. Leflunomide/teriflunomide inhibit Epstein-barr virus (EBV)-induced lymphoproliferative disease and lytic viral replication. Oncotarget 2017;8(27):44266-44280. 15. Gold J, Goldacre R, Maruszak H, Giovannoni G, Yeates D, Goldacre M. HIV and lower risk of multiple sclerosis: beginning to unravel a mystery using a record-linked database study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86(1):9-12. 16. Nexo BA, Pedersen L, Sorensen HT, Koch-Henriksen N. Treatment of HIV and risk of multiple sclerosis. Epidemiology 2013;24(2):331-332. 17. Lycke J. Trials of antivirals in the treatment of multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2017;136(Suppl 201):45-48.