Vaksiner mot den neste influensapandemien

Gunnveig Grødeland | Aug 2018 | Infeksjon/Vaksinasjon |

Gunnveig Grødeland
seniorforsker,
Universitetet i Oslo,
Oslo Universitetssykehus

Bjarne Bogen
professor,
Universitetet i Oslo,
Oslo Universitetssykehus

Tor Kristian Andersen
postdoc,
Universitetet i Oslo

Det er behov for nye vaksineformater som raskt kan produseres for å beskytte mot pandemisk influensa. Vi har utviklet en DNA-vaksine hvor hemagglutinin målstyres mot antigenpresenterende celler for økt effekt og har vist at slik vaksinering kan gi nøytraliserende antistoff mot influensa allerede etter én DNA-vaksinering i større dyr.

Dagens influensavaksiner består av tre ulike inaktiverte influensavirus, hvorav to er av typen influensa A og ett er influensa B. Klassifiseringen som influensa A eller B er basert på kryssreaktivitet mellom de interne virusproteinene. Influensa A-virus har vært isolert fra mange ulike arter, men fugler regnes som det naturlige reservoaret. I motsetning til influensa A kjenner vi kun til at influensa B smitter mennesker (også funnet i seler, men man regner med at disse ble smittet av mennesker).

Det at influensa A finnes i mange ulike arter medfører at viruset kan utvikle seg parallelt i ulike verter, og på den måten skapes et stort mangfold av influensa A-virus. Dersom virus fra ulike arter så blandes sammen, oppstår muligheten for at det kan dannes et pandemisk virus. Det som først og fremst kjennetegner et pandemisk virus, er at det er så ulikt tidligere sirkulerende virus at befolkningen har veldig lite eller ingen beskyttelse fra tidligere immunresponser mot influensa.

Konvensjonelle influensavaksiner produseres ved at virus dyrkes i befruktede hønseegg, noe som er en tidkrevende prosess. Konsekvensen er at man allerede nesten et år før vaksinering må velge ut de virusene som skal inkluderes i vaksinen, og som mest sannsynlig vil forårsake neste års epidemi. Til tross for kontinuerlig global overvåkning av hvilke influensavirus som sirkulerer i ulike arter, er dette valget vanskelig gjetning. Så ofte som hvert tredje år i gjennomsnitt er valget så feil at vaksinene har en marginal effekt, mens effekten de øvrige årene typisk varierer mellom 10-60 %.1

Årets influensavaksine hadde en effekt på ca. 30 % i Norge. Dette er ikke spesielt imponerende, men det må likevel presiseres at vaksinen årlig redder liv. Spesielt for risikogrupper er det viktig å vaksineres mot influensa. Det er estimert at ca. 650 000 mennesker dør årlig av sesonginfluensa, men det faktiske tallet er nok en del høyere siden sesonginfluensa også kan gi lungebetennelse, kronisk hjertesvikt eller obstruktiv lungesykdom. Siden man typisk ikke oppsøker lege før et par dager med symptomer, og influensaviruset bare er detekterbart i en begrenset periode, kan det være vanskelig å angi influensa som den direkte årsak til mortalitet.

Dagens vaksiner har imidlertid ingen nytte mot et pandemisk utbrudd av influensa. I 2009 klarte man å produsere influensavaksinen på rekordraske 6 måneder, noe som medførte at vaksinen var tilgjengelig rett etter at pandemien hadde nådd et toppunkt. Vi var heldige i 2009 ved at det pandemiske viruset var relativt ufarlig. Det er lite sannsynlig at vi er like heldige neste gang vi står overfor en influensapandemi. Basert på observasjoner av hvilke influensatyper som sirkulerer i fugler, vil den neste influensapandemien sannsynligvis være forårsaket av et virus med H5, H7 eller H9 på overflaten. Omtrent 80 % av overflateproteinene på influensaviruset er hemagglutinin, og det har så langt blitt beskrevet 18 ulike typer (H1-18).

Hemagglutinin binder sialinsyrereseptorer i luftveiene og sørger på den måten for at viruset kan infisere celler. Ulikheter i sialinsyre på epitelceller i slimhinner hos fugl og menneske skaper en zoonotisk barriere som begrenser direkte smitte. Imidlertid har det vært en del tilfeller hvor mennesker i nær kontakt med fugler har blitt smittet av fuglevirus som H5, H7 og H9. I disse tilfellene regner man med at viruset har infisert celler i de nedre luftveier, hvor mennesker har flere sialinsyrereseptorer som tilsvarer de hos fugler. Selv om barrieren er høy fra fugl til menneske, skal det ikke veldig mange mutasjoner til før viruset kan smitte effektivt fra menneske til menneske.2 Dette kan i så fall være starten på en ny influensapandemi.

Spanskesyken som herjet på starten av 1900-tallet, trekkes ofte frem som det store skrekkeksemplet på influensapandemier. Spanskesyken estimeres å ha krevd mellom 50 og 100 millioner menneskeliv, tilsvarende nesten 5 % av verdens befolkning. Hva blir så det neste? Det rapporteres jevnlig om smittetilfeller av høypatogene fugleinfluensavirus med H5, H7 og H9 i Sørøst-Asia, men den zoonotiske barrieren forventes fremdeles å hindre effektiv smitte mellom mennesker.

Rearrangering av influensavirus i gris, som har både sialinsyrereseptorer tilsvarende de man finner i mennesker og fugler i de øvre luftveiene, kan gi utallige nye kombinasjoner som vil ha potensiale til å propagere i menneske. Videre er H2N2 et virus som er tilpasset menneske, men har ikke vært i sirkulasjon siden 60-tallet. Altså finnes i dag en stor generasjon uten H2 immunitet. Det er med andre ord egentlig umulig å forutsi hvilket virus som vil forårsake den neste influensapandemien. På den bakgrunnen er det av stor viktighet å utvikle nye vaksineformater som kan tillate rask produksjon mot et nytt og truende virus.

Det eneste vaksineformatet som i dag kan produseres raskt nok til å møte en pandemisk trussel, er DNA. Imidlertid har DNA-vaksiner vist liten effekt i større dyr og mennesker, tross gode resultater fra mus. Vi har tidligere vist at man ved å målstyre antigen direkte til antigenpresenterende celler radikalt kan øke effekten av DNA-vaksinering, både i mus3-5 og større dyr.6 Ved K.G. Jebsensenter for forskning på influensavaksiner (JIV) er vi nå i ferd med å planlegge den første kliniske studien med en slik målstyrt DNA-vaksine. I disse vaksinene benyttes DNA som koder for et dimert fusjonsprotein, der hemagglutinin fra influensa H7 bindes sammen med en målstyringsenhet som er spesifikk for humane leukocytt antigen klasse II(HLAII)-molekyler på antigenpresenterende celler.

Vi har valgt målstyring til HLAII-molekyler fordi dette induserer en svært god antistoffrespons, og fordi nøytraliserende antistoffer er det viktigste korrelatet for beskyttelse mot influensa. I både griser og ildere kan vi få indusert virusnøytraliserende antistoff med HLAII-målstyring av hemagglutinin etter kun én enkelt DNA-vaksinering.6 Dette er svært lovende resultater og indikerer at vi har en løsning som kan hindre et fullskala utbrudd av det neste viruset med et pandemisk potensiale.

KONKLUSJON

Det er umulig å forutsi hvilke influensa A-virus som vil forårsake den neste pandemien, noe som medfører at det er viktig å ha tilgjengelig et vaksineformat som raskt kan produseres og distribueres. Vi har demonstrert at DNA-vaksinering med hemagglutinin målstyrt til antigenpresenterende celler raskt kan indusere nøytraliserende antistoffer mot H7-influensa, noe som kan danne grunnlag for en «plattformvaksine» der HA fra et truende virus settes inn for rask produksjon.

Referanser

1.  Osterholm MT, Kelley NS, Sommer A, Belongia EA. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2012;12:36-44. 2.  Herfst S, Schrauwen EJ, Linster M, et al. Airborne transmission of influenza A/H5N1 virus between ferrets. Science 2012;336:1534-1541. 3.  Andersen TK, Zhou F, Cox R, Bogen B, Grodeland G. A DNA Vaccine That Targets Hemagglutinin to Antigen-Presenting Cells Protects Mice against H7 Influenza. J Virol 2017;91. 4.  Fredriksen AB, Sandlie I, Bogen B. DNA vaccines increase immunogenicity of idiotypic tumor antigen by targeting novel fusion proteins to antigen-presenting cells. Mol Ther 2006;13:776-785. 5.  Grodeland G, Mjaaland S, Roux KH, Fredriksen AB, Bogen B. DNA vaccine that targets hemagglutinin to MHC class II molecules rapidly induces antibody-mediated protection against influenza. J Immunol 2013;191:3221-3231. 6.  Grodeland G, Fredriksen AB, Loset GA, et al. Antigen Targeting to Human HLA Class II Molecules Increases Efficacy of DNA Vaccination. J Immunol 2016;197:3575-3585.